結核性腦膜炎腦脊液中利褔平濃度與臨床療效相關性分析*

廖小云

結核性腦膜炎是結核桿菌所引發(fā)的人體腦膜與脊膜出現(xiàn)非化膿性炎癥反應的疾病[1]，該種疾病的起病比較隱匿，患者的病程較長，在臨床上大多表現(xiàn)為持續(xù)的發(fā)熱、頭痛、噴射性嘔吐等中樞神經(jīng)癥狀，如果治療不及時則有可能導致患者出現(xiàn)意識障礙，誘發(fā)癲癇，癱瘓甚至出現(xiàn)死亡，對于患者的身體健康構成嚴重的威脅[2-3]。對于結核性腦膜炎的治療原則一般為早期用藥、合理用藥、聯(lián)合用藥三大原則，臨床上常規(guī)使用抗結核治療與降低顱壓的方法進行綜合治療[4-5]。但是由于結核性腦膜炎的病變部位主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在血腦屏障的保護下，多數(shù)藥物難以達到該部分發(fā)揮效力，所以對于結核病腦膜炎的治療必須保證腦脊液中的藥物濃度[6-7]。而在不同的用藥方式下藥物濃度會出現(xiàn)較大的差別，本研究選擇2010年2月-2017年2月在本院就診的結核性腦膜炎患者50例的資料進行分析，對結核性腦膜炎患者腦脊液中利褔平的濃度與臨床療效之間的關系進行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月-2017年2月在本院就診的結核性腦膜炎患者50例。納入標準：（1）患者符合結核性腦膜炎診斷[8]，具有結核病史，外周血白細胞計數(shù)顯著增高，出現(xiàn)發(fā)熱、噴射性嘔吐、頭疼與乏力等典型臨床表現(xiàn)，經(jīng)過頭部CT或者MRI檢查表現(xiàn)為腦膜的強化，梗阻性腦積水與結核球等；（2）患者接受本院給出的治療方案并且完成整個療程；（3）患者及家屬對本研究知情同意并且簽署知情同意書。排除標準：（1）患者合并有免疫系統(tǒng)，心腦血管等系統(tǒng)的嚴重性疾病，可能對研究的結果產(chǎn)生影響；（2）患者已經(jīng)出現(xiàn)腦血管事件或者已經(jīng)存在結核外的感染；（3）患者對研究中所用藥物或器材有過敏現(xiàn)象?；颊吣挲g35～62歲，平均（48.50±11.47）歲，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組25例。本研究已經(jīng)經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會的批準和通過。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 首先進行抗結核治療，給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺的方案。即口服異煙肼[生產(chǎn)廠家：天子福國際藥業(yè)（江蘇）有限公司，批準文號：國藥準字H32022309，規(guī)格：50 mg/片]，8片/次，1次/d；口服利福平（生產(chǎn)廠家：漯河南街村全威制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H41023790，規(guī)格：0.15 g/片），4片/次，1次/d；口服乙胺丁醇（生產(chǎn)廠家：河南省福林制藥廠，批準文號：國藥準字H41022612，規(guī)格：0.25 g/片），1片/次，3次/d；口服吡嗪酰胺[生產(chǎn)廠家：華潤三九（北京）藥業(yè)有限公司，國藥準字：H11021652，規(guī)格：0.5 g/片]，3片/次，3次/d。給予患者糖皮質激素進行治療，給予地塞米松，每日15 mg進行靜脈滴注，患者病情穩(wěn)定后根據(jù)其臨床癥狀與腦脊液和MRI的結果進行酌情的遞減。給予患者降顱內壓的治療，根據(jù)患者的顱內壓情況，可以給予甘露醇、甘油果糖、呋塞米等進行治療，必要時給予乙酰唑胺，降低腦脊液分泌量，協(xié)助降顱內壓。給予患者改善腦循環(huán)的治療方法，當患者的情況趨于穩(wěn)定后，給予一定量的丹參注射液和血塞通等藥物。給予營養(yǎng)神經(jīng)的治療，如維生素B1和B12等。

1.2.2 觀察組 在對照組的治療方案基礎上使用利福平粉針（生產(chǎn)廠家：沈陽雙鼎制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050725，規(guī)格：5 mL∶0.3 g）進行靜脈滴注，在治療強化期，每次取2支溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，在3 h內完成靜脈滴注，1次/d。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組的腦脊液中利福平濃度、治療后腦脊液相關指標和效果、不良反應發(fā)生情況。（1）腦脊液利福平濃度利用美國Waters公司生產(chǎn)的204型高效液相色譜儀進行測定。（2）治療后腦脊液相關指標如顱內壓、糖、氯化物、蛋白含量和細胞數(shù)、腦脊液轉陰時間。（3）本研究將治療效果分為三個級別：治愈、好轉和無效。治愈：患者臨床癥狀完全消失，腦脊液連續(xù)檢查2次結果陰性；好轉：患者臨床癥狀好轉，腦脊液結果有所改善；無效：患者臨床癥狀未出現(xiàn)變化甚至惡化，腦脊液結果未改善。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，兩組等級資料比較采用秩和檢驗中的Wilcoxon檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組腦脊液中利福平平均濃度比較 觀察組腦脊液利福平濃度為（1.72±0.25）μg/mL，高于對照組的（1.20±0.30）μg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.658，P＜0.05）。

2.3 兩組治療后腦脊液相關指標比較 治療后，觀察組顱內壓、糖、氯化物、蛋白含量和細胞數(shù)、腦脊液轉陰時間均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療后腦脊液相關指標比較（±s）

表2 兩組治療后腦脊液相關指標比較（±s）

組別 顱內壓（mm H2O） 糖（mmol/L） 氯化物（mmol/L） 蛋白含量（g/L） 細胞數(shù)（×109）腦脊液轉陰時間（d）對照組（n=25） 21.34±5.37 56.25±10.38 54.68±11.36 0.65±0.23 64.42±9.76 38.79±6.04觀察組（n=25） 13.42±3.27 40.12±8.47 37.49±9.88 0.41±0.21 44.25±8.84 24.85±5.86 t值 6.298 6.02 5.709 3.853 7.659 8.282 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組治療效果比較 觀察組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.169，P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的治療效果比較 例（%）

2.5 兩組治療過程中不良反應發(fā)生情況比較 兩組肝功能損傷、胃腸道反應、白細胞降低發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療過程中不良反應發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

結核性腦膜炎屬于一種嚴重性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如果不進行及時的正規(guī)治療，容易造成患者的蛛網(wǎng)膜下腔粘連，而腦脊液中蛋白含量的增加可以使腦脊液的循環(huán)出現(xiàn)障礙，如果炎癥擴散到脊椎的蛛網(wǎng)膜，則可能引發(fā)脊髓的損傷[9-12]。腦脊液循環(huán)障礙會誘發(fā)腦水腫及滲出物刺激使癲癇發(fā)作，所以結核性腦膜炎患者即使存活，也容易出現(xiàn)顱神經(jīng)的遺留損傷和肢體癱瘓的后遺癥[13-14]。傳統(tǒng)上對于結核性導致的感染大多使用鏈霉素或者氨基水楊酸等，但是近些年以來結核分枝桿菌的耐藥性不斷上升，以上藥物的治療效果越來越差。以多藥物綜合治療的方法為現(xiàn)在對結核性腦膜炎的治療原則[15]。

利福平是從利福霉素B中所得到的一種半合成抗生素，該藥物通過抑制微生物的DNA轉錄合成RNA起到滅菌作用[16-17]。利福平是具有廣譜抗菌效果的藥物，對于結核桿菌、麻風桿菌等諸多革蘭陰性菌與革蘭陽性菌均具有良好的作用效果。特別對于結核桿菌，利福平對于在細胞內外和任何生長環(huán)境與生長狀態(tài)的結核分枝桿菌均具有殺滅作用，屬于完全殺菌劑[18-19]。利福平的抗菌活性為利福霉素B的30倍，而且在人體內可以廣泛分布，在許多的器官和組織內均可以達到有效的濃度水平。本研究中對兩組患者分別采用了不同的利福平用藥方式，對照組僅利用口服方式給藥，觀察組在治療的強化期口服給藥基礎上再利用靜脈滴注給藥。結果顯示，在各項指標的對比中，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，腦脊液中包括氯化物、蛋白含量也均低于對照組?？诜Ｆ胶?，特別是在飯后服用后，會導致藥物的吸收程度降低，生物利用度下降，所以一般利福平均要求進行空腹服用，但是部分患者會產(chǎn)生胃腸道反應，而且結核性腦膜炎患者大多合并有顱內壓偏高的癥狀，如惡心嘔吐，造成藥物口服困難，藥力不能充分發(fā)揮。而利用注射劑的方法，盡管藥物的作用機制相同，但是生物利用度明顯優(yōu)于口服的制劑，在使用后可以將人體內的血藥濃度維持在較高的水準，而且藥物直接入血，避免了胃腸道吸收的干擾，也能夠避免消化道病理狀態(tài)和胃內pH值的影響。只有維持較高的血藥濃度，才能達到所要求的腦脊液中的藥物濃度，人體的血腦屏障會阻礙大多數(shù)藥物進入腦組織，盡管利福平是目前已知最有效的抗結核藥物之一[20]，但是其依然存在通過血腦屏障的困難，利用直接靜脈滴注的方法可以提高血藥濃度，間接提升腦脊液濃度，使治療效果更佳。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），也證明了兩種方法在治療的安全性方面沒有差異。但是本研究所納入的患者病例數(shù)量較少，希望有機會進行大規(guī)模的隨機對照研究，對本研究的結果進行深入討論。

綜上所述，利用靜脈滴注的方法給藥，可以獲得更高的腦脊液利福平濃度，腦脊液中利福平濃度的增高可以提高結核性腦膜炎患者的治療效果，并不增加不良反應發(fā)生率，值得在臨床推廣。

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