噻二唑合成工藝的改進(jìn)

李振 步雷

【中圖分類號(hào)】R94 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）03--01

前言

1，3，4-噻二唑是含有N、S雜原子的五元雜環(huán)化合物，具有多種生物活性。目前，1，3，4-噻二唑及其衍生物廣泛用于生物、醫(yī)藥等領(lǐng)域，尤其在抗菌、抗腫瘤、抗癌等方面的研究已取得重大突破。由于1，3，4-噻二唑結(jié)構(gòu)的特殊性以及優(yōu)越的生物活性，對(duì)其進(jìn)行研究有重要意義。

2 1 3 4 -噻二唑衍生物的合成方法

2.1 脫水環(huán)合法

脫水環(huán)合法是1，3，4-噻二唑類衍生物合成的最常見(jiàn)方法之一。反應(yīng)通過(guò)親核試劑進(jìn)攻羰基碳原子，在合適的脫水劑條件下脫水成環(huán)，最后形成目標(biāo)化合物。常見(jiàn)的有如下幾種：

2.1.1 P2S5和Lawesson試劑 1，2-二酰肼類化合物在P2S5或者Lawesson試劑（LR）的催化下，可環(huán)合成1，3，4-噻二唑類衍生物。研究者以DMF、CHCl3、THF等作為反應(yīng)溶劑，在P2S5或Lawesson試劑的作用下環(huán)合成1，3，4-噻二唑衍生物（式（1））。這種方法十分常見(jiàn)，但此類方法具有反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)溫度高、產(chǎn)率低、副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。

研究者也以P2S5或者LR作為硫代試劑以及脫水環(huán)合劑，在丙基磷酸酐（T3P）作用下直接將羧酸和酰肼反應(yīng)生成1，3，4-噻二唑衍生物（式（2））。此方法步驟簡(jiǎn)單并提高了產(chǎn)率，反應(yīng)會(huì)有少量（3%～5%）1，3，4-噁二唑副產(chǎn)物產(chǎn)生，通過(guò)重結(jié)晶和柱層析可有效提純得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2.1.2 濃硫酸 濃硫酸作為一種高效的脫水劑，在1，3，4-噻二唑及其衍生物的合成中也占有重要地位。Wei等[6]和Kadi等[1]分別報(bào)道由二硫代氨基甲酸鹽衍生物經(jīng)濃硫酸脫水可環(huán)合成2-巰基-5-取代-1，3，4-噻二唑衍生物（式（3）），此方法反應(yīng)條件比較苛刻，需要0～5℃下反應(yīng)24h，通常產(chǎn)率只有17%～35%。

酰肼與CS2、二硫代氨基甲酸酯反應(yīng)也可以得到1，3，4-噻二唑衍生物。利用酰肼類化合物和CS2在堿性條件下反應(yīng)，隨后在濃硫酸脫水作用下生成一系列2-巰基-1，3，4-噻二唑衍生物（式（4））。

利用酰肼類化合物與異硫氰酸酯類化合物反應(yīng)生成中間體，然后經(jīng)濃硫酸脫水環(huán)合合成了一系列1，3，4-噻二唑衍生物（式（5））。以上反應(yīng)都需經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，操作繁瑣，產(chǎn)率較低，且反應(yīng)中采用濃硫酸作為脫水劑，反應(yīng)條件苛刻。

2.1.3 磷酸化合物 磷酸類化合物也是一種常見(jiàn)的脫水試劑，與硫酸相比，磷酸的氧化性較弱，對(duì)帶有還原性較強(qiáng)基團(tuán)的底物更為適用。以磷酸為脫水試劑，將酰胺基硫脲衍生物脫水成環(huán)，形成1，3，4-噻二唑衍生物，通過(guò)選擇多聚磷酸（PPA）作為脫水環(huán)合試劑，由酰胺基硫脲衍生物合成1，3，4-噻二唑衍生物。

2.1.4 三氯氧磷 利用環(huán)丙酰氯和氨基硫脲反應(yīng)，在三氯氧磷催化下生成2-氨基-5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑，再與取代的溴乙酰苯反應(yīng)生成咪唑并[2，1-b]噻二唑衍生物。此類反應(yīng)產(chǎn)率大多在60%～80%，但三氯氧磷毒性較強(qiáng)，對(duì)環(huán)境危害較大。通過(guò)使用三氯氧磷作為環(huán)化劑，以4-氨基-5-芳基-3-巰基-1，2，4-三氮唑?yàn)樵吓c取代的苯甲酸反應(yīng)生成一系列三氮唑并噻二唑類衍生物。

2.2 直接環(huán)合法

通過(guò)選擇合適的催化劑，反應(yīng)底物可以直接環(huán)化成1，3，4-噻二唑衍生物。與脫水環(huán)合法相比，反應(yīng)通常不涉及劇毒化合物的使用且原子利用率較高，但一些反應(yīng)仍然具有嚴(yán)苛的條件要求。

2.2.1 異硫氰酸酯 以4-氨基-5-芳基-3-巰基-1，2，4-三氮唑?yàn)榛驹吓c苯異硫氰酸酯反應(yīng)生成三氮唑并噻二唑類衍生物。異硫氰酸酯類化合物可以與肼反應(yīng)生成聯(lián)二硫脲類衍生物。利用聯(lián)二硫脲類化合物和苯醌衍生物反應(yīng)生成2，5位取代的1，3，4-噻二唑衍生物。聯(lián)二硫脲類衍生物還可以通過(guò)分子內(nèi)的親核進(jìn)攻環(huán)合成2，5位為-NHR取代的1，3，4-噻二唑衍生物。

2.2.2 硫代酰肼 通過(guò)硫代苯酰肼與苯甲醛或苯甲腈反應(yīng)生成腙類中間體，進(jìn)而環(huán)合成2，5-二苯基-1，3，4-噻二唑。此類噻二唑衍生物的合成，分別經(jīng)過(guò)了硫代酰肼的去質(zhì)子化、分子內(nèi)的親核進(jìn)攻、脫去H2或NH3分子，最后生成2，5-二苯基-1，3，4-噻二唑。

2.2.3 硫代卡巴 肼硫代卡巴肼又稱硫代甲酰二肼。以硫代卡巴肼為原料，在不同反應(yīng)條件下與多種物質(zhì)反應(yīng)生成1，3，4-噻二唑衍生物。利用硫代卡巴肼和鹵代的腙類化合物反應(yīng)得到1，3，4-噻二唑衍生物。同樣的反應(yīng)條件下，與聯(lián)鹵代的腙類反應(yīng)生成聯(lián)1，3，4-噻二唑衍生物。

2.3 固相合成法

通過(guò)固相樹(shù)脂，利用三甲基氯硅烷合成 1，3，4-噻二唑衍生物。該方法步驟簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)物易于分離且產(chǎn)率較高，合成過(guò)程綠色環(huán)保。以氯甲基樹(shù)脂作為高分子載體，與二硫化碳和不同酰肼化合物于室溫下生成二硫代氨基甲酸酯類衍生物， 再通過(guò)選擇性脫水環(huán)化固相合 成 了 一 系 列 1， 3， 4-噻 二 唑 衍 生 物，并考察了不同脫水劑對(duì)環(huán)化反應(yīng)的影響以及不同底物胺對(duì)生成 2-取代氨基-5-芳基 1，3，4-噻二唑衍生物的影響。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法及其生物活性已取得諸多進(jìn)展。本文概述了1，3，4-噻二唑衍生物的多種合成方法，有些是常用的，但是大都存在一個(gè)或者多個(gè)缺點(diǎn)，如反應(yīng)條件苛刻、環(huán)合時(shí)間較長(zhǎng)、副產(chǎn)物較多、催化劑昂貴、底物使用范圍較窄以及對(duì)環(huán)境不友好等。因此，積極尋找一種方便、綠色、高產(chǎn)的合成方法對(duì)于1，3，4-噻二唑衍生物的合成是十分必要的。

參考文獻(xiàn)

[1]宋春雪，劉漢壯，朱凱歌，等.1，3，4-噻二唑衍生物的合成及抗腐蝕性能研究[J].潤(rùn)滑油，2016，31（5）：47-50.

[2]商永嘉，陸友梅，何勇，等.新型噻二唑類液晶的合成與研究[J].有機(jī)化學(xué)，2000，20（3）：372-376.