腫瘤與心律失常的關(guān)系

馬作旺　張凱　李廣平

隨著腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科的興起，腫瘤與心律失常的關(guān)系越來越受到臨床關(guān)注。大多數(shù)臨床醫(yī)生開始重視腫瘤治療相關(guān)心律失常這一臨床現(xiàn)象，但是對腫瘤與心律失常的關(guān)系及其相關(guān)機制的研究和了解尚不十分明確。本文結(jié)合大量相關(guān)報道，從多個角度對腫瘤與心律失常的關(guān)系和發(fā)生機制等作一介紹。

1　心臟腫瘤與心律失常

1.1　心臟腫瘤流行病學(xué)特征

心臟腫瘤分為原發(fā)心臟腫瘤和心臟轉(zhuǎn)移瘤，且兩者均很少見。原發(fā)心臟腫瘤的發(fā)生率為0.0017%～0.27%，其中80%為良性腫瘤，包括心臟黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、血管瘤、畸胎瘤等，以黏液瘤最為常見；惡性腫瘤包括各種肉瘤、淋巴瘤、間皮瘤等[1]。心臟轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率是1.5%～20%，絕大多數(shù)的心臟肉瘤是轉(zhuǎn)移瘤，原發(fā)的僅占1/10 000[2]。Dias等[3]通過對185名接受了手術(shù)切除心臟腫物的患者進行了回顧性分析，結(jié)果表明心臟腫瘤好發(fā)于心臟左側(cè)(85.4%)，尤以左心房為著(77.3%)。常見的病理類型依次為黏液瘤(72.6%)，纖維瘤(6.9%)，血栓(6.4%)以及肉瘤(6.4%)。

1.2　心臟腫瘤致心律失常

心臟腫瘤可以誘發(fā)各種類型的心律失常，如竇性心動過速、室性/室上性心動過速、室性早搏、心房顫動、房室阻滯、完全性/不完全性束支阻滯等。心臟腫瘤導(dǎo)致心律失常發(fā)生的主要機制包括：① 腫瘤的壓迫:主要是良性腫瘤。如心房間隔脂肪瘤、纖維瘤、橫紋肌瘤及血管瘤等，根據(jù)其大小及所在位置的不同，均可在不同程度上壓迫竇房結(jié)或房室束等，使起搏、傳導(dǎo)組織出現(xiàn)壓迫性萎縮、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、功能異常及纖維化等，最終導(dǎo)致心肌去/復(fù)極化分散、差異傳導(dǎo)及折返環(huán)形成等心律失?；|(zhì)的出現(xiàn)[4-5]。② 腫瘤的浸潤性破壞: 常見于惡性腫瘤的浸潤性生長。如房室結(jié)間皮瘤可侵蝕房室結(jié),使房室結(jié)發(fā)生結(jié)構(gòu)及功能改變，最終構(gòu)成臨床上常見的心律失常及傳導(dǎo)阻滯等現(xiàn)象的病理基礎(chǔ)[6]。③ 腫瘤致心臟神經(jīng)病變：見于心臟惡性腫瘤侵及心臟神經(jīng)，繼而病變的心內(nèi)交感、副交感神經(jīng)叢，可以通過神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)改變心臟的節(jié)律、傳導(dǎo)和復(fù)極化等功能，最終導(dǎo)致各種心律失常的發(fā)生[7-8]。

1.3　原發(fā)心臟腫瘤所致的心律失常

1.4　心臟轉(zhuǎn)移瘤所致的心律失常

惡性腫瘤來源的心臟轉(zhuǎn)移瘤并不罕見。據(jù)有關(guān)尸檢報告[13]，普通人群的心臟轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率為0.7%～3.5%，而癌癥患者的心臟轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率為1.7%～14%。另外，隨著癌癥診療水平的不斷提升，心臟轉(zhuǎn)移瘤的檢出率可能會更高。2007年，Bussani等[14]對18 751例入院死亡患者的尸檢報告進行了系統(tǒng)篩查，其中7289例患有惡性腫瘤，同時在這部分人群中發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的人數(shù)達到662例(9.1%)。有文獻提及[15]，惡性腫瘤發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的途徑主要包括直接蔓延、血行播散、淋巴播散及經(jīng)下腔靜脈腔內(nèi)蔓延；發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移的最常見類型依次為肺癌(39.2%)、乳腺癌(10%)、淋巴瘤/白血病(10.0%)和間皮瘤(9.4%)。相反，尿路上皮來源的心臟轉(zhuǎn)移瘤則非常少見，Bussani等[14]的研究也顯示，在307例尿路上皮癌死亡患者中僅有12例發(fā)生了心臟轉(zhuǎn)移。大多數(shù)心臟轉(zhuǎn)移瘤起初常常是隱匿的，癥狀往往在進展期出現(xiàn)，且提示預(yù)后不良。據(jù) Nakashima等[16]報道，一名73歲的亞洲男性因右室腫瘤入院，同時伴有左輸尿管癌9年病史。入院后超聲提示右心室頂部有一低回聲區(qū)及陣發(fā)性房顫，后行PET-CT證實其患有右心室和前列腺腫瘤。經(jīng)過針對尿路上皮癌的系統(tǒng)性化療后，其心臟腫瘤出現(xiàn)了臨時縮小，進一步佐證了心臟轉(zhuǎn)移是尿路上皮來源的。心臟血管肉瘤亦很罕見，發(fā)生率僅為0.056%，且該腫瘤因解剖學(xué)位置的不同可呈現(xiàn)多種變化，故診斷十分困難。當(dāng)腫瘤位置靠近心臟瓣膜時，可能會導(dǎo)致心力衰竭，而當(dāng)其累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)時，則可能會發(fā)生心律失常。 Ellent等[17]報道了一例26歲的非裔美國男性心臟血管肉瘤患者，心電圖出現(xiàn)了竇性心動過速和非特征性T波改變。

2　單純心臟外腫瘤與心律失常

單純由心臟外腫瘤導(dǎo)致心律失常的情況較少見，其主要的病理生理機制尚不明確。筆者推測，可能與腫瘤引起的電解質(zhì)紊亂、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)及自主神經(jīng)功能障礙(癌痛/情緒)等有關(guān)。嗜鉻細胞瘤在臨床上較為罕見，大部分是來源于腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞并可分泌兒茶酚胺的良性腫瘤，但其也可以引發(fā)包括竇性心動過速(最常見)、室上性心動過速、寬QRS波的WPW綜合征、心房顫動、心室顫動、尖端扭轉(zhuǎn)型室速及心臟停搏等各種心律失常[18]。 Shawa等[19]報道了一例以心源性休克(左室射血分數(shù)<15%)及房性心動過速為主要臨床表現(xiàn)入院的女性腎上腺嗜鉻細胞瘤患者，詳細的電生理檢查提示多源房性心動過速及交界區(qū)心動過速，接受了房室結(jié)射頻消融及永久性心臟起搏器植入術(shù)后，患者的血壓恢復(fù)到正常范圍，同時房性及交界性心動過速徹底轉(zhuǎn)變?yōu)槠鸩穆伞?/p>

據(jù)文獻[20-21]報道，甲狀腺功能亢進癥(甲亢)的患病率為0.5%～2.3%；而通過臺灣的調(diào)查[22]顯示，其在老年人群中的患病率高達6.98%。雖然Graves病是甲亢的最常見原因，但分泌促甲狀腺激素的垂體瘤也可以導(dǎo)致甲亢的出現(xiàn)。眾所周知，甲亢是誘發(fā)房顫的重要原因之一，因此垂體瘤也可能是房顫的誘發(fā)因素之一。Kao等[23]報告了一例患有可分泌促甲狀腺激素垂體瘤的老年患者，在一次偶然心電圖中發(fā)現(xiàn)了伴快速性心室率(190次/min)的心房顫動，進一步佐證了可分泌促甲狀腺激素的垂體瘤與心房顫動之間的關(guān)系。結(jié)直腸癌與房顫/房撲存在幾個共同的危險因素，如年齡的增長和肥胖等。Nouraie 等[24]進行的一項回顧性研究，其納入了2266例患者以探究結(jié)直腸癌與房顫發(fā)生的相關(guān)性。結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組患者房顫的發(fā)生率(10%)要明顯高于正常組(5.4%)，而具體機制尚不明確，推測可能與腸道腫瘤自身免疫反應(yīng)引起的相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌變化(如電解質(zhì)紊亂、代謝紊亂等)所致的心肌局部電生理改變有關(guān)。

3　與腫瘤治療相關(guān)的心律失常

目前腫瘤的治療主要包括外科切除、放療及化療(常規(guī)化療及生物靶向治療)等方式。然而，部分患者在接受上述治療方式時出現(xiàn)了新發(fā)心律失常。

3.1　腫瘤放化療相關(guān)的心律失常

許多化療藥物(包括新型靶向藥物)均可引發(fā)心律失常，但具體機制尚不明確，考慮可能與其所致的心肌細胞及線粒體損傷、氧化應(yīng)激、離子通道功能障礙及心房/心室纖維化等心臟毒性作用有關(guān)。據(jù)文獻[25]報道，應(yīng)用三氧化二砷(一種用于治療白血病和骨髓瘤的常用藥物)的腫瘤患者出現(xiàn)QT間期延長的風(fēng)險很高。而沙利度胺和紫杉醇則可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙、緩慢性心律失常和心臟傳導(dǎo)阻滯[26-27]。

放療也可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙和傳導(dǎo)異常，而且這種損傷可能會轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴摹Ｓ醒芯堪l(fā)現(xiàn)，在放療后早期即可出現(xiàn)竇性心動過緩、左/右束支阻滯，且在放療結(jié)束后三個月部分患者仍不能恢復(fù)正常。腫瘤治療相關(guān)心臟損傷常常是化療及放療共同引起的心臟損害。

3.2　腫瘤(包括心臟腫瘤和心外腫瘤)手術(shù)切除相關(guān)的心律失常

腫瘤患者手術(shù)治療后出現(xiàn)房顫的比例顯著升高。Sahin等[28]進行了一項回顧性分析，納入了2010年3月至2012年7月接受了手術(shù)切除左心房黏液瘤的36例患者，結(jié)果10例患者在術(shù)后發(fā)生了房顫，這與瘤體切除所致的心肌電結(jié)構(gòu)重構(gòu)與自主神經(jīng)紊亂等密切相關(guān)。而Jeong等[29]的研究也表明，行胃癌根治術(shù)的患者術(shù)后房顫的發(fā)生率要明顯增高，考慮主要與術(shù)后發(fā)生系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激以及交感/迷走神經(jīng)系統(tǒng)亢進有關(guān)。

歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)公布的《2016 ESC癌癥治療與心血管毒性立場性文件》[30]指出，癌癥相關(guān)性房顫的最常見類型是術(shù)后房顫，尤其是接受了肺切除的患者。另有文獻[31]報道，肺癌開胸切除術(shù)后房顫的發(fā)生率高達30%。其主要原因是肺葉部分切除在肺靜脈游離的斷端，這可能會激發(fā)肺靜脈的電活動進而誘發(fā)房顫。

4　小結(jié)及展望

目前，心血管疾病已成為腫瘤患者最終死亡的主要原因之一。特別是一部分腫瘤患者是死于心律失?；蚱渌l(fā)的一系列臨床并發(fā)癥，因此腫瘤導(dǎo)致心律失常發(fā)生和發(fā)展的機制與防治亟待闡明。本文通過搜集國內(nèi)外相關(guān)文獻資料并進行綜合分析，對腫瘤與心律失常發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系進行了介紹。然而，目前的參考文獻仍多停留在個案報道層面，相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)更多是來自于臨床研究和病例報道，故偏差較大，有待進一步證實。期待對腫瘤心臟病學(xué)更加深入的研究，為相關(guān)疾病的臨床診斷、治療、預(yù)后評估提供參考和指南。

[1] Narla LD, Newman B, Spottswood SS, et al. Inflammatory pseudotumor [J]. Radiographics, 2003, 23(3): 719-729.

[2] Abrahim AM, Baartman L, Baaijens M, et al. Cardiac metastases [J]. Int J Clin Oncol, 2008, 13(4): 369-372.

[3] Dias RR, Fernandes F, Ramires FJ, et al.Mortality and embolic potential of cardiac tumors [J]. Arquivos Brasileiros De Cardiologia, 2014, 103(1): 13-18.

[4] Cohle SD, Lie JT. Pathologic changes of the cardiac conduction tissue insudden unexpected death: a review [J]. Patholo Annu, 1991, 26(2): 33-57.

[5] Suarez-Mier MP, Fernandez-Simón L, Gawallo C. Pathologic changes of the cardiac conduction tissue in sudden cardiac death [J]. Am J Forensic Med Pathol, 1995 ,16(3):193-202.

[6] 宋一璇, 姚青松, 羅斌, 等. 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)部位腫瘤的形態(tài)觀察[J]. 中華病理學(xué)雜志, 1998, 27(1): 10-12.

[7] James TN. Primary and secondary cardioneuropathies and their functional significance [J]. J Am Coll Cardiol, 1983, 2(5): 983-1002.

[8] James TN. Degenerative lesions of a coronary chemoreceptor and nearby neural elements in the hearts of victims of sudden death [J]. Trans Am Clin Climatol Assoc, 1986, 8(97): 158-174.

[9] Shenthar J, Sharma R, Rai MK,et al.Infiltrating cardiac lipoma presenting as ventricular tachycardia in a young adult [J]. Indian Heart J, 2015, 67(4): 359-361.

[11] Motoki N, Inaba Y, Matsuzaki S, et al. Successful treatment of arrhythmia-induced cardiomyopathy in an infant with tuberous sclerosis complex[J].BMC Pediatr, 2016, 16(25): 16-20.

[12] Hishikari K, Kuwahara T, Kimura S, et al. Reversible atrial fibrillation with bradycardia associated with primary cardiac B-cell lymphoma [J]. Intern Med, 2016, 55(6): 635-638.

[13] Almamgani A, Baartman L, Baaijens M, et al. Cardiac metastases [J]. Int J Clin Oncol, 2008, 13(4): 369-372.

[14] Bussani R, Degiorgio F, Abbate A, et al. Cardiac metastases [J]. J Clin Pathol, 2007, 60(1): 27-34.

[15] Amano J,Nakayama J,Yoshimura Y,et al. Clinical classification of cardiovascular tumors and tumor-like lesions,and its incidences[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg,2013,61(8):435-447.

[16] Nakashima Y, Tanioka K, Kubo T, et al.Metastatic cardiac tumor from urothelial carcinoma detected by transthoracic echocardiography: A case report [J]. J Med Case Rep, 2015, 16(9): 1-4.

[17] Ellent ES, Chong-Yik R, Khan AM. Metastatic cardiac angiosarcoma in a 26-year-old male [J]. Ochsner J, 2016, 16(3): 324-328.

[18] Prejbisz A,Lenders JW, Eisenhofer G, et al.Cardiovascular manifestations of phaeochromocytoma[J].J Hypertens,2011,29(11):2049-2060.

[19] Shawa H, Bajaj M, Cunningham GR. Pheochromocytoma-induced atrial tachycardia leading to cardiogenic shock and cardiac arrest: Resolution with atrioventricular node ablation and pacemaker placement [J]. Tex Heart Inst J, 2014, 41(6): 660-663.

[20] Limpawattana P, Sawanyawisut K, Mahankanukrau A, et al. Clinical manifestations of primary hyperthyroidism in the elderly patients at the out-patient clinic of srinagarind hospital[J]. J Med Assoc Thai, 2006, 89(2): 178-181.

[21] Aoki Y, Belin RM, Clickner R, et al. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002) [J]. Thyroid, 2007, 17(12): 1211-1223.

[22] Chuang CC, Wang ST, Wang PW, et al. Prevalence study of thyroid dysfunction in the elderly of taiwan [J]. Gerontology, 1998, 44(3): 162-167.

[23] Kao YH, Chang TJ, Huang TS. Thyrotropin-secreting pituitary tumor presenting with congestive heart failure and good response to dopaminergic agonist cabergoline [J]. J Formos Med Assoc, 2013, 112(11): 721-724.

[24] Nouraie M, Kansal V, Belfonte C,et al.Atrial fibrillation and colonic neoplasia in african americans [J]. PLoS One, 2015, 10(8): 1-9.

[25] Barbey JT, Pezzullo JC, Soignet SL. Effect of arsenic trioxide on QT interval in patients with advanced malignancies [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(19): 3609-3615.

[26] Malekinejad H, Ahsan S, Delkhoshkasmaie F, et al. Cardioprotective effect of royal jelly on paclitaxel-induced cardio-toxicity in rats [J]. Iran J Basic Med Sci, 2016, 19(2): 221-227.

[27] Okamura I, Ikeda T, Sato K, et al. Thalidomide-associated hypothyroidism in a patient with multiple myeloma[J]. Rinsho Ketsueki, 2015, 56(1): 38-40.

[28] Sahin M, Dundar C, Alici G, et al. Postoperative atrial fibrillation in patients with left atrial myxoma [J]. Cardiovasc J Afr, 2015, 26(3): 120-124.

[29] Jeong SH, Kim YW, Yu W,et al. High morbidity in myocardial infarction and heart failure patients after gastric cancer surgery [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(21):6631-6638.

[30] Skalicka H, Pudil R,Gregor P. Summary of the 2016 esc position paperon cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the esc committee for practice guidelines: prepared by the czech societyof cardiology [J]. Cor Et Vasa, 2017, 59(2): 181-195.

[31] Farmakis D, Parissis J, Filippatos G. Insights into onco-cardiology: atrial fibrillation in cancer [J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(10): 945-953.