對老年結(jié)直腸癌患者進行化療的研究進展

覃 強，李鴻飛

（河池市人民醫(yī)院普通外科，廣西 河池 547000）

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一。相關(guān)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率排在所有惡性腫瘤發(fā)病率的第三位，其致死率排在所有惡性腫瘤致死率的第四位[1]。隨著我國人口老齡化進程的加快，老年結(jié)直腸癌患者的人數(shù)逐漸增多[2]?；熓悄壳芭R床上對老年結(jié)直腸癌患者進行治療的主要方法。由于多數(shù)老年結(jié)直腸癌患者的合并癥較多，且其身體的機能逐漸退化，故為其選擇合適的化療方案，對延長其生存時間、改善其預(yù)后具有重要的意義。為此，筆者對老年結(jié)直腸癌患者接受化療的現(xiàn)狀及常用的化療方案進行分析研究?，F(xiàn)報告如下。

1 對老年結(jié)直腸癌患者進行化療的現(xiàn)狀

多數(shù)老年結(jié)直腸癌患者的病情在就診時已處于晚期，且其生存狀態(tài)相對較差，無法接受手術(shù)治療。因此，對老年結(jié)直腸癌患者進行化療，就成為延長其生存期、提高其生存質(zhì)量的首選方法。由于化療藥物多屬于細胞毒性藥物，患者使用后會產(chǎn)生血液毒性反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)，故老年結(jié)直腸癌患者對進行化療存在較大的顧慮，多數(shù)患者會選擇保守治療，少數(shù)患者甚至?xí)芙^接受治療[3]。目前，腫瘤科醫(yī)師往往是根據(jù)患者的年齡對其接受化療的耐受度進行評估，然后再為其設(shè)計合適的化療方案。但是，在臨床實踐中，由于患者的實際年齡與其生理年齡存在差異，部分老年患者仍可耐受化療。因此，在為老年結(jié)直腸癌患者設(shè)計化療方案時，應(yīng)先對其身體的狀況進行綜合評價。進行綜合評價是指在考慮患者年齡的基礎(chǔ)上，綜合考慮其身體的狀況。此評價系統(tǒng)需多學(xué)科共同參與，可較好地反映出老年癌癥患者的預(yù)后，有利于科學(xué)地評估其對化療的耐受度。鐘世彪等[4]的研究表明，對老年結(jié)直腸癌患者進行晚期姑息性化療或術(shù)后輔助化療，可取得較好的療效。近年來，隨著我國醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新型分子靶向藥物逐漸被應(yīng)用于臨床化療中。

2 對老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的研究

2.1 對老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的優(yōu)勢

對老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的主要目的是：清除其體內(nèi)殘留的微小轉(zhuǎn)移病灶，提高其治療的效果。大量的臨床實踐及系統(tǒng)評價的結(jié)果表明，對接受腫瘤根治術(shù)的老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療，可顯著延長其生存期，尤其是對高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者和高危Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的效果更為顯著[5]。目前，臨床上主要使用標準化療方案對高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者及高危Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療[6]。對結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的傳統(tǒng)化療方案是：高劑量地靜脈滴注5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)聯(lián)合亞葉酸鈣(Leucovofin，LV)，或高劑量地靜脈滴注5-Fu聯(lián)合左旋咪唑。隨著術(shù)后輔助化療方案的不斷完善，5-FU聯(lián)合奧沙利鉑(Oxaliptatin，LOHP)逐漸得到了臨床上的廣泛認可。對LOHP耐受性較差的患者，則可為其選擇5-FU/LV方案。有研究表明，用卡培他濱聯(lián)合LOHP對老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療，其DFS（無病生存期）的優(yōu)勢可能因不良反應(yīng)的增多及藥物劑量的下調(diào)而減弱?？傊瑔斡?-FU方案、單用卡培他濱方案（在進行治療的過程中，需根據(jù)患者的腎功能及其發(fā)生腹瀉的情況調(diào)整其用藥量）、5-FU/LV方案（靜脈滴注）及5-FU/LV聯(lián)合LOHP等化療方案均可應(yīng)用于對老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療中。

2.2 對老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的局限性

目前，臨床上為老年結(jié)直腸癌患者進行術(shù)后輔助化療的方案仍以5-Fu為主，但此化療方案存在療程短等局限性，往往會導(dǎo)致患者中斷化療。雖然相關(guān)的研究結(jié)果顯示，老年結(jié)直腸癌患者在接受術(shù)后輔助化療后，其化療不良反應(yīng)不會增多，但這可能與選取病例時存在偏倚有關(guān)。由于伴有其他合并癥的患者或合并有全身性疾病的患者在接受術(shù)后輔助化療后，非腫瘤因素可掩蓋其化療的效果，無法對其化療效果進行準確的評價，故多數(shù)學(xué)者在進行研究選取病例時，會選取生理狀況相對較好的患者進行研究[7]。另外，僅根據(jù)結(jié)直腸癌患者的年齡判斷其能否接受術(shù)后輔助化療是不準確的，極易使其失去接受化療的機會。

3 對老年結(jié)直腸癌患者進行姑息性化療的研究

對老年結(jié)直腸癌患者進行姑息性化療的主要目的是：通過控制患者腫瘤的發(fā)展，達到控制其病情進展的目的。姑息性化療主要適用于對晚期結(jié)直腸癌患者進行治療[8]。以往，臨床上主要將5-FU/LV聯(lián)合伊立替康的FOLFIRI方案或5-FU/LV聯(lián)合LOHP的FOLFOX方案作為對晚期結(jié)直腸癌患者進行治療的一線標準化療方案。使用LOHP、伊立替康、5-FU/LV序貫療法或聯(lián)合化療方案對結(jié)直腸癌患者進行治療，可使其獲取相對較長的總體生存期。近年來，隨著分子靶向藥物的不斷發(fā)展，貝伐單抗（Bey）、西妥昔單抗（C225）在臨床上得到了較為廣泛的應(yīng)用。貝伐單抗屬于抗血管內(nèi)皮生長因子類藥物。為老年結(jié)直腸癌患者單獨使用貝伐單抗進行化療的效果較差，不僅其生存期較短，還易導(dǎo)致其發(fā)生延誤傷口愈合、蛋白尿、腸穿孔、血栓栓塞等不良反應(yīng)，尤其是對年齡＞65歲且有動脈血栓栓塞病史的老年結(jié)直腸癌患者應(yīng)慎用此藥[9]。有研究表明，為老年結(jié)直腸癌患者使用貝伐單抗時多聯(lián)合5-FU/LV方案進行化療，可有效地提高其生存質(zhì)量。西妥昔單抗（C225）屬于抗表皮生長因子受體類藥物，適用于對KRAS基因野生型結(jié)直腸癌患者進行化療。周毅[10]的研究表明，采用LOHP聯(lián)合卡培他濱的化療方案對老年結(jié)直腸癌患者進行姑息性化療，可明顯改善其臨床癥狀，且其對化療的耐受狀況良好。但是，在應(yīng)用卡培他濱對老年結(jié)直腸癌患者進行化療時，需根據(jù)其腎功能的狀況調(diào)整使用劑量，腎功能不全的患者應(yīng)慎用此藥。由于LOHP具有限制性毒性，可導(dǎo)致患者發(fā)生外周感覺性神經(jīng)麻木，故在使用此藥對老年結(jié)直腸癌患者進行化療時，應(yīng)考慮其對累積性神經(jīng)毒性的耐受度。黃亞妮等[11]的研究結(jié)果顯示，單獨使用西妥昔單抗或用西妥昔單抗聯(lián)合其他化療藥物對老年晚期結(jié)直腸癌患者進行化療，均具有較好的安全性和有效性。因此，對無法耐受細胞毒藥物的老年結(jié)直腸癌患者，可考慮為其使用西妥昔單抗進行化療。

4 對老年結(jié)直腸癌患者進行新輔助化療的臨床研究

4.1 新輔助化療的定義

新輔助化療是指在對患者進行局部治療（放療或手術(shù)）前，對其進行全身化療的一種方法。此化療方法一方面可縮小患者腫瘤的體積，減少其腫瘤負荷，有利于其手術(shù)治療；另一方面，此化療方法還可檢測出患者對化療的敏感性，并可在進行手術(shù)前殺滅其微小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶。有研究表明，對老年結(jié)直腸癌患者進行新輔助化療，不僅可提高其對化療的耐受性，還有利于提高其生存質(zhì)量。

4.2 進行新輔助化療的治療方案

現(xiàn)階段，新輔助化療的治療方案主要是指以LOHP、5-FU或伊立替康等藥物為基礎(chǔ)，同時為其聯(lián)用包括貝伐單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗等分子靶向藥物的治療方案。有研究表明，在進行手術(shù)前，為老年結(jié)直腸癌患者使用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX方案進行輔助化療，不僅可延長其DFS，還可有效地避免其術(shù)后不良事件的發(fā)生。占兵[12]的研究結(jié)果顯示，在進行手術(shù)前，為結(jié)直腸癌患者經(jīng)區(qū)域動脈灌注黃芪或生長抑素等藥物，可有效地抑制其腫瘤細胞的增殖。

4.3 對新輔助化療適應(yīng)證的研究

1）Ⅰ期結(jié)直腸癌患者：現(xiàn)階段，在相關(guān)的治療指南或文獻中，對Ⅰ期結(jié)直腸癌患者進行新輔助化療的效果尚無明確的結(jié)論。但醫(yī)學(xué)界普遍認為，Ⅰ期結(jié)直腸癌患者無需接受任何輔助治療。對此類患者進行新輔助化療不僅可能會延誤對其進行治療的最佳時機，還可能因化療藥物的不良反應(yīng)及毒性作用而影響其預(yù)后。2）Ⅱ期結(jié)直腸癌患者：現(xiàn)階段，臨床上對于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者能否接受新輔助化療的問題仍有較大的爭議[13]。但是，對Ⅱa期結(jié)直腸癌患者，可考慮對其進行新輔助化療。對無高危因素的Ⅱa期結(jié)直腸癌患者可考慮使用5-Fu/LV聯(lián)合卡培他濱進行化療。對有高危因素的Ⅱa期結(jié)直腸癌患者及Ⅱb期結(jié)直腸癌患者、Ⅱc期結(jié)直腸癌患者應(yīng)在使用5-Fu/LV聯(lián)合卡培他濱的基礎(chǔ)上，為其增加FLOX、CapeOX、FOLFOX的化療方案進行治療。3）Ⅲ期結(jié)直腸癌患者：在我國《2015年結(jié)直腸癌診治指南》[14]中表示，對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者可進行術(shù)后輔助化療，但未涉及到能否對其進行新輔助化療。文新元等[15]的研究結(jié)果顯示，對進行腫瘤全切術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者進行新輔助化療，可降低其死亡率。4）Ⅳ期結(jié)直腸癌患者：對發(fā)生肝轉(zhuǎn)移且原發(fā)病灶無穿孔、無梗阻或無出血的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，可考慮對其進行新輔助化療，同時還需為其聯(lián)合進行肝動脈灌注化療。此化療的周期應(yīng)控制在6個周期以內(nèi)（通常需在2～3個月內(nèi)完成）[16-17]。但是，臨床上對存在膀胱、卵巢、肺部等器官癌細胞轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者能否進行新輔助化療的相關(guān)研究較少，尚無循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持此類患者能否接受新輔助化療。

5 小結(jié)

近年來，老年結(jié)直腸癌患者的化療方案得到不斷的發(fā)展與完善，從最初的僅使用細胞毒藥物的化療方案，逐漸發(fā)展為使用5-FU類藥物、分子靶向藥物的化療方案，使得老年結(jié)直腸癌患者的治療效果及預(yù)后均顯著提高。但是，在對老年結(jié)直腸癌患者實施化療前，需使用綜合評估系統(tǒng)對老年結(jié)直腸癌患者的身體狀況進行評價，以便合理、準確地為其選擇安全、有效的化療方案。

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