醫(yī)用X射線CT生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險防控分析以及對現(xiàn)場體系考核的一些建議

【作　者】楊義強

上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，上海市，200020

0　引言

CT自誕生以來經(jīng)歷了四十多年的發(fā)展歷史，目前已經(jīng)成為中大型醫(yī)療機構(gòu)主要的醫(yī)學(xué)影像診斷手段。根據(jù)中國醫(yī)療裝備協(xié)會的數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]，2012年至2016年中國的CT保有數(shù)量一直保持著兩位數(shù)的增長。截止到2016年底，市場保有量突破了兩萬臺，比2015年增長了10%。當(dāng)前國內(nèi)CT生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)超過了10家。盡管如此，從發(fā)布的專利文獻統(tǒng)計[2]來看，大部分國內(nèi)CT生產(chǎn)企業(yè)主要還停留在部件集成階段，自主研發(fā)的往往是那些技術(shù)要求不太高的部件，核心部件主要還是依賴于進口。這些數(shù)據(jù)也表明中國在CT 產(chǎn)品的研發(fā)方面還有很大的發(fā)展空間。CT產(chǎn)品是集機械、電子、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、通信及軟件等技術(shù)為一體、高度集成的醫(yī)療器械，其核心部件的加工精度、集成可靠性、圖像處理軟件性能等因素都會直接影響CT圖像成像質(zhì)量。目前中國對CT產(chǎn)品按照第三類醫(yī)療器械進行注冊管理，由生產(chǎn)企業(yè)所在的省級食藥監(jiān)管理部門開展注冊質(zhì)量管理體系核查。生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品上市前還必須通過生產(chǎn)質(zhì)量管理體系考核獲得生產(chǎn)許可證。CT產(chǎn)品復(fù)雜的結(jié)構(gòu)、企業(yè)的研發(fā)能力、生產(chǎn)質(zhì)量管理水平、生產(chǎn)方式等因素都對監(jiān)管工作提出了非常高的要求。此外，中國開展實施醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的時間還不長，缺乏專業(yè)監(jiān)管人員，現(xiàn)場檢查經(jīng)驗也相對不足。這些因素都導(dǎo)致了在體系檢查過程中，由于缺乏對CT產(chǎn)品特點以及特定生產(chǎn)條件的了解，無法準確、有效地把握其生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險防控要點，所以在體系核查過程中可能會出現(xiàn)主要缺陷項的遺漏以及檢查效率不高等情況。

1　CT產(chǎn)品概要

CT技術(shù)能夠在物體自身結(jié)構(gòu)不被破壞的條件下重建出物體內(nèi)部的圖像, 其主要原理是利用X射線對人體的目標(biāo)部位以一定厚度層面進行全周掃描，由于X射線對人體內(nèi)部的不同組織具有不同的穿透能力，所以探測器接收到的X射線強度就會有差異。將這些數(shù)字化后的X射線差異信號通過特定的圖像重建算法最后形成人體內(nèi)部的形態(tài)圖像。CT系統(tǒng)組成結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。

圖1　CT系統(tǒng)組成結(jié)構(gòu)圖Fig.1 CT system conf i guration

典型CT系統(tǒng)主要由以下部件構(gòu)成：① 高壓發(fā)生器主要由高壓油箱、逆變器、高壓控制電路等部件構(gòu)成，它通過提供高壓電場和燈絲加熱電流來使球管產(chǎn)生X射線。由于固態(tài)高頻高壓發(fā)生器體積小且重量輕，所以被CT產(chǎn)品所采用。② X射線球管主要由陰極、旋轉(zhuǎn)陽極、陽極盤、 燈絲（鎢絲）、真空腔等部分構(gòu)成，它為CT系統(tǒng)提供高質(zhì)量的X射線。③ 數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)中的探測器主要由將X射線轉(zhuǎn)化為可見光的部件、將可見光轉(zhuǎn)化為電信號的部件以及電源等部分構(gòu)成，其作用是將X射線量子信號轉(zhuǎn)化成電信號。絕大多數(shù)CT采用固體探測器，常用的CT探測器主要有鉈激活碘化鈉晶體探測器、鉈激活碘化銫晶體探測器、閃爍晶體探測器、稀土陶瓷探測器、納米探測器以及寶石探測器等。④ 掃描機架主要由旋轉(zhuǎn)馬達、機械機架、旋轉(zhuǎn)控制電路等部分構(gòu)成，其作用是用來旋轉(zhuǎn)球管ü探測器對，以獲得患者斷層面的原始數(shù)據(jù)。目前采用電磁驅(qū)動技術(shù)（也稱作直接驅(qū)動旋轉(zhuǎn)技術(shù)），既提高了穩(wěn)定性以及轉(zhuǎn)速，又減少了機械噪聲。另外，通過滑環(huán)上的電子、光學(xué)或射頻連接實現(xiàn)了數(shù)據(jù)信號的傳輸及球管電源的供給，避免了在旋轉(zhuǎn)機架中大量線纜的使用。⑤ CT產(chǎn)品的軟件主要由系統(tǒng)控制、圖像重建及圖像后處理系統(tǒng)等部分組成。通過濾波反投影或迭代重建等算法, 將平板探測器接收到的不同角度的投影數(shù)據(jù)重建成二維或者三維圖像。對于高壓發(fā)生器、X射線管、探測器等主要部件，目前多數(shù)國產(chǎn)CT的生產(chǎn)企業(yè)還是以依賴國外進口為主。

CT系統(tǒng)的技術(shù)指標(biāo)主要包括圖像性能指標(biāo)（如高對比分辨率、低對比分辨率、圖像噪聲、偽影、切片厚度、CT均勻值及CT準確值等）和系統(tǒng)性能指標(biāo)（如掃描架旋轉(zhuǎn)速度、 掃描機架傾斜角度、平移范圍、圖像重建速度等）[3]。圖像性能指標(biāo)通常使用標(biāo)準體模來進行檢測，其中美國體模實驗室制造的CATPHAN500體膜是目前使用較多的CT性能體模。

2　CT產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程

雖然每家生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)方式可能會有所不同，但是主要的生產(chǎn)工藝流程還是大體一致的。圖2給出了一個典型的CT系統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程。

圖2 CT產(chǎn)品的整機生產(chǎn)工藝流程Fig.2 Production process fl ow of CT system

圖2的10集成測試又包含了安全性能測試、技術(shù)參數(shù)調(diào)整、造表、圖像質(zhì)量檢查以及相關(guān)安規(guī)測試等工序。對于自主生產(chǎn)探測器的企業(yè)，還可能會涉及到軟件固件的燒錄等關(guān)鍵工序，以及閃爍晶體的粘貼（例如非晶硅平板探測器生產(chǎn)）、點膠及固化、電子線路板焊接等特殊過程。同樣，如果高壓發(fā)生器部件是企業(yè)自主生產(chǎn)的話，還可能包括高壓發(fā)生器的核心部件裝配及測試、軟件固件的燒錄等關(guān)鍵工序。

3　生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險防控分析

在本章節(jié)中，主要圍繞人（Man/Manpower）、機（Machinery）、料（Materials）、法（Method）、環(huán)（Environment）、測（Measure）（簡稱5M1E）[4-5]六個方面對CT產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)的主要風(fēng)險防控要點進行分析：

（1） 人員。主要風(fēng)險點在于生產(chǎn)人員是否具有資質(zhì)以及質(zhì)量、責(zé)任、安全意識；關(guān)鍵工序生產(chǎn)人員以及產(chǎn)品檢驗人員的能力是否與工序要求相適應(yīng)。因為如果安裝調(diào)試達不到要求，將會引起機架偏離、機械穩(wěn)定性下降、球管焦點漂移以及球管轉(zhuǎn)子抖動等問題，并最終導(dǎo)致CT圖像中產(chǎn)生偽影。主要風(fēng)險點還包括人員的輻射安全防護是否符合要求。如果輻射安全不符合要求，會使生產(chǎn)人員接受不必要的電離輻射。采取的風(fēng)險防控措施有：①制定與CT系統(tǒng)生產(chǎn)相適宜的各項人力資源管理制度，并通過制度不斷加強員工的質(zhì)量意識和崗位責(zé)任意識；②實施的培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)涵蓋關(guān)鍵工序以及主要設(shè)備的操作使用、進貨/過程/出廠檢驗、性能檢測方法以及輻射安全等方面。涉及關(guān)鍵工序、特殊工序的人員及專職檢驗人員必須通過資格認定后方可上崗，并對他們進行定期考核，以確保持續(xù)滿足崗位要求；③加強產(chǎn)品檢驗以及生產(chǎn)過程的監(jiān)督檢查。

（2）機器。主要風(fēng)險點在于企業(yè)是否配備了與CT產(chǎn)品相適應(yīng)的生產(chǎn)及檢驗設(shè)備、環(huán)境監(jiān)控設(shè)備；是否對主要設(shè)備進行了維護保養(yǎng)；是否對需要保證測量精度的設(shè)備/器具進行了定期校準或檢定。采取的風(fēng)險防控措施有：①企業(yè)配備的設(shè)備/計量器具應(yīng)與產(chǎn)品的性能指標(biāo)要求相適應(yīng)；②制定完整的使用、校準、維修及保養(yǎng)制度并建立相關(guān)檔案，做好運行、校準、故障處理、維修保養(yǎng)以及報廢等記錄。確保關(guān)鍵設(shè)備、設(shè)施以及計量器具保持正常狀態(tài)。

（3）原材料。主要風(fēng)險點在于關(guān)鍵部件供應(yīng)商或者外協(xié)方的資質(zhì)和能力能否滿足CT產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量要求；與主要供應(yīng)商之間是否明確了采購要求；是否對關(guān)鍵部件以及主要半成品部件實行了嚴格的質(zhì)量控制。采取的風(fēng)險防控措施有：①制定原材料和半成品的進貨檢驗規(guī)范以及CT成品的出廠檢驗規(guī)范，保存完整的可追溯的檢驗記錄；②對于主要采購物料的倉庫進出、交付、領(lǐng)用等行為，須嚴格按照企業(yè)規(guī)章制度進行管理；③對主要供應(yīng)商定期進行嚴格 的能力評價和管理；④與主要供應(yīng)商簽訂質(zhì)量技術(shù)協(xié)議，明確采購技術(shù)要求、驗收標(biāo)準、雙方的質(zhì)量責(zé)任等內(nèi)容。

（4）工藝方法。主要風(fēng)險要點在于是否有明確的經(jīng)過充分評估的生產(chǎn)工藝規(guī)范；安裝、調(diào)試、過程檢驗等生產(chǎn)過程的規(guī)范是否與CT產(chǎn)品的實際生產(chǎn)要求相適宜；工裝的設(shè)計、選擇以及維護保養(yǎng)等方面能否滿足生產(chǎn)需要。采取的風(fēng)險防控措施有：①制定能夠指導(dǎo)生產(chǎn)的、完整的、并經(jīng)過充分驗證的工藝規(guī)范以及作業(yè)指導(dǎo)書；②根據(jù)CT產(chǎn)品的系統(tǒng)功能及性能要求，明確符合生產(chǎn)工藝的工裝及其適用標(biāo)準，并進行充分評估；③定期進行工藝過程的確認、補充完善及再評價。

（5）檢測。主要風(fēng)險點在于進貨檢驗、過程檢驗以及出廠檢驗等方法是否正確合理；是否符合國家相關(guān)標(biāo)準的要求；檢測是否由專職檢驗人員來實施；檢測儀器或器具的量程以及精度是否符合要求。采取的風(fēng)險防控措施有：①所有檢測儀器或器具的測量范圍及精度應(yīng)符合CT產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量要求，并得到充分驗證；②制定完整的檢驗規(guī)范，并與國家標(biāo)準中檢驗方法相符合；③完善檢驗相關(guān)的管理制度。

（6）生產(chǎn)環(huán)境。主要風(fēng)險點在于生產(chǎn)、檢驗、倉儲等環(huán)境的溫濕度條件是否與CT產(chǎn)品的生產(chǎn)要求相適宜；生產(chǎn)車間的潔凈度、靜電防護、輻射安全等條件是否符合要求。采取的風(fēng)險防控措施有：①配置溫濕度監(jiān)控設(shè)備；②配置靜電防護設(shè)備、防輻射設(shè)施（例如鉛房等）；③對于有潔凈度要求的部件（如探測器部件、數(shù)據(jù)采集部件等），須配置有相應(yīng)的空氣凈化設(shè)備和環(huán)境監(jiān)控設(shè)備。

4　對于現(xiàn)場體系核查的一些建議

結(jié)合以上對生產(chǎn)環(huán)節(jié)主要風(fēng)險防控要點的分析以及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》[6]的要求，為保證檢查時能夠覆蓋影響CT產(chǎn)品安全有效的主要因素，本章節(jié)提出了以下建議：

（1）現(xiàn)場檢查關(guān)鍵部件裝配、系統(tǒng)動平衡測試以及系統(tǒng)集成測試等關(guān)鍵工序人員的資質(zhì)以及培訓(xùn)記錄， 查看是否符合崗位任職要求。培訓(xùn)記錄應(yīng)涵蓋關(guān)鍵工序的裝配作業(yè)、工藝要求及裝配工具（如工裝夾具、扭力扳手、扭力螺絲批、塞尺及數(shù)顯角度儀等）的操作使用。核查專職檢驗人員的資質(zhì)以及培訓(xùn)記錄，查看培訓(xùn)內(nèi)容是否包括關(guān)鍵部件（如X射線管、探測器、高壓發(fā)生器等）、主要半成品及成品等的檢驗規(guī)范、檢驗方法，檢驗工具或設(shè)備（如電子臺秤、塞尺、百分表、游標(biāo)卡尺、聲級計、皮帶張力儀、耐壓測試儀、漏電流測試儀及接地電阻測試儀等）的操作使用及維護保養(yǎng)要求。必要時，可以在生產(chǎn)現(xiàn)場核查相關(guān)員工的實際操作技能。對于涉及電離輻射操作的人員，須檢查其是否佩戴了個人輻射計量儀以及是否有劑量監(jiān)測記錄。

（2）生產(chǎn)環(huán)節(jié)的設(shè)備主要包括工裝夾具、扭力扳手、扭力批、塞尺、數(shù)顯角度儀及數(shù)字萬用表等生產(chǎn)設(shè)備，電子臺秤、塞尺、百分表、游標(biāo)卡尺、聲級計、數(shù)顯角度儀、皮帶張力測試儀、醫(yī)用漏電流測試儀、醫(yī)用耐壓測試儀及醫(yī)用接地電阻測試儀等檢驗設(shè)備。在現(xiàn)場體系檢查中，須重點檢查以上需要檢定/校準儀器是否在有效的檢定/校準周期內(nèi)；核查以上生產(chǎn)設(shè)備的使用、維修、維護以及保養(yǎng)等記錄是否完整；對于企業(yè)自行校準的設(shè)備，檢查其校準記錄并確認采用校準方法是否正確；所用的CT體模是否能滿足檢測的要求，是否在有效的校準周期內(nèi)。

（3）在現(xiàn)場體系檢查中，應(yīng)重點檢查主要部件高壓發(fā)生器、球管、探測器、滑環(huán)等主要部件的相關(guān)采購記錄是否完整以及可追溯； 核查以上主要部件供應(yīng)商的資質(zhì)以及是否相互簽有質(zhì)量技術(shù)協(xié)議，以及協(xié)議中是否明確部件名稱、規(guī)格型號、主要技術(shù)參數(shù)、驗收標(biāo)準等內(nèi)容；若需要供應(yīng)商出具檢驗報告，應(yīng)確認報告中的檢驗結(jié)果是否能滿足CT產(chǎn)品要求；如果外協(xié)部件涉及軟件，應(yīng)核查在技術(shù)協(xié)議中是否明確了軟件功能和性能要求、軟件驗收標(biāo)準、交付成果清單、受托開發(fā)期間所發(fā)生的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)歸屬、交付后的技術(shù)服務(wù)范圍（如軟件使用培訓(xùn)、更新維護等 ）。

（4）在現(xiàn)場體系檢查中，結(jié)合CT樣機的生產(chǎn)記錄， 應(yīng)重點核查高壓發(fā)生器、球管、數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等部件的裝配作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范、CT掃描機架動平衡測試規(guī)范、系統(tǒng)集成測試規(guī)范等關(guān)鍵工序相關(guān)的生產(chǎn)規(guī)范是否與實際生產(chǎn)記錄相一致；工藝參數(shù)等信息的記錄是否完整且符合生產(chǎn)規(guī)范要求；工藝規(guī)范的修改及評價記錄是否完整。如果涉及到數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（DAS：Data Acquisition System）部件為企業(yè)自主生產(chǎn)的，應(yīng)核查DAS的生產(chǎn)記錄：核查點膠用膠水是否超過有效期；核查固化機設(shè)置的工藝參數(shù)是否與作業(yè)指導(dǎo)書中的相一致；核查固件版本是否正確。

（5）在現(xiàn)場體系檢查中，應(yīng)重點核查CT產(chǎn)品的性能檢測方法是否合理；試驗方法是否符合相關(guān)的國家標(biāo)準（如GB 9706.1、GB 9706.18及YY/T 0310等標(biāo)準）中的要求；在進行主要CT圖像性能指標(biāo)（如空間分辨率、層厚等）的檢測時是否使用了正確的CT體模（如CATPHAN體模等）；出廠檢驗記錄是否符合出廠檢驗規(guī)范的要求。

（6）在現(xiàn)場體系檢查中，應(yīng)重點核查溫濕度、防靜電、潔凈度、輻射安全等相關(guān)設(shè)備是否滿足CT產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求；核查溫濕度計、防靜電氮氣柜等設(shè)備是否按照規(guī)定在計量周期內(nèi)進行了檢定或校準；鉛房是否有有效的輻射安全許可證；對于有一定潔凈度要求的主要部件（像探測器、高壓發(fā)生器等）的部分生產(chǎn)工序需要在潔凈環(huán)境內(nèi)完成，核查時可參考YY 0033《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》、GB 50457《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、GB/T 25915《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境》等國家標(biāo)準中的相關(guān)要求。

（7）軟件是CT系統(tǒng)最關(guān)鍵的構(gòu)成部分之一，它的質(zhì)量高低決定了CT圖像質(zhì)量的優(yōu)劣以及臨床診斷的準確性。CT系統(tǒng)中的軟件主要由圖像采集重建軟件、圖像后處理軟件以及機電控制系統(tǒng)中的軟件固件所組成。這些軟件的設(shè)計、開發(fā)、測試等工作通常在 CT系統(tǒng)的設(shè)計研發(fā)階段都已基本完成。在進行核查時，應(yīng)基于《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7]核查CT系統(tǒng)中相關(guān)軟件研發(fā)技術(shù)資料，主要包括軟件開發(fā)策劃、軟件需求分析、軟件系統(tǒng)設(shè)計及詳細設(shè)計、軟件系統(tǒng)集成測試及系統(tǒng)測試等軟件開發(fā)過程的技術(shù)文件，軟件配置計劃以及相關(guān)現(xiàn)場配置管理記錄等。軟件測試是控制軟件質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一，在核查時應(yīng)重點關(guān)注軟件測試報告中的測試用例是否全面合理，測試方法是否可行，測試用例是否覆蓋了已經(jīng)識別的風(fēng)險點（例如CT圖像統(tǒng)計信息或測量結(jié)果的不正確、患者信息與圖像信息的不一致等問題可能引起誤診的風(fēng)險）。確認軟件剩余缺陷情況，對于嚴重等級較高的缺陷，核查其軟件缺陷修復(fù)方案評審記錄，記錄是否包含了缺陷原因分析、修復(fù)方案及修改代碼的影響范圍分析、評審批準等內(nèi)容。

5　結(jié)論

本文從CT產(chǎn)品特點及生產(chǎn)工藝出發(fā)，圍繞著醫(yī)療器械安全性和有效性的基本要求，基于5M1E的方法分析了CT產(chǎn)品在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在的主要風(fēng)險點和防控措施，同時結(jié)合醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)范，探索性地提出了現(xiàn)場體系檢查的一些建議。這些建議對于醫(yī)療器械監(jiān)管部門的現(xiàn)場體系檢查人員、CT生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理人員具有一定指導(dǎo)意義。

致謝：

在本課題研究過程中得到了上海西門子醫(yī)療器械有限公司法規(guī)事務(wù)與質(zhì)量管理部高春宇女士、李忠先生的熱情幫助和寶貴意見，在此表示衷心感謝！

[1]中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會. 2016年中國CT設(shè)備市場研究報告[R].

[2]談泉, 邢偉. 醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的中國專利申請現(xiàn)狀分析[J]. 中國醫(yī)療器械信息, 2013, 7(5): 15-20.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. YY/T 0310-2015 X射線計算機體層攝影設(shè)備通用技術(shù)條件[S].

[4]楊文士. 全面質(zhì)量管理基本知識[M]. 北京: 中國科學(xué)技術(shù)出版社, 1995.

[5]ISO. ISO13485 Medical devices-quality management systemsrequirements for regulatory purpose[S]. 2016.

[6]國家食品藥品監(jiān)管總局. 關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則等4個指導(dǎo)原則的通知 (食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號) [EB/OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/130869.html.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告（2015年第50號）[EB/OL]. http://www.sfda. gov.cn/WS01/CL0087/126243.html.