加味啟膈散對(duì)食管癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存質(zhì)量的影響

張玉雙，高靜，史會(huì)娟，石冬璇，李晶，2*

食管癌發(fā)病具有地域性差異，我國(guó)是世界上食管癌發(fā)病率及死亡率最高的國(guó)家，河北磁縣、涉縣又是我國(guó)食管癌集中高發(fā)區(qū)，發(fā)病率是國(guó)內(nèi)平均水平的5倍，是世界平均水平的10倍［1］。食管癌患者術(shù)后5年生存率僅為20%～30%［2］，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是治療失敗的根本原因。且因術(shù)后生理解剖結(jié)構(gòu)的改變，惡心、反流等癥狀嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量（QOL）。如何降低食管癌根治術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間（DFS），如何改善患者的生存質(zhì)量是目前面臨的主要問(wèn)題。因此，通過(guò)查閱既往文獻(xiàn)，結(jié)合臨床，提出了食管癌發(fā)病的核心病機(jī)為“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘潤(rùn)濡養(yǎng)”為治療法則。本研究旨在探討加味啟膈散對(duì)食管癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存質(zhì)量的影響，以期為患者的食管癌根治術(shù)后治療提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年12月—2014年12月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科與中醫(yī)科收治的食管癌根治術(shù)后患者332例。所有患者均符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)編寫(xiě)的《食管癌規(guī)范化診治指南（第1版）》［3］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）的分期標(biāo)準(zhǔn)［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷的食管鱗狀細(xì)胞癌患者；（2）行食管癌根治術(shù)，術(shù)后分期為Ⅰ～Ⅲ期；（3）Ⅱ～Ⅲ期患者經(jīng)過(guò)西醫(yī)常規(guī)紫杉醇+鉑類(lèi)方案化療4個(gè)周期；（4）年齡18～75歲；（5）自愿受試并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎、心臟等主要臟器存在嚴(yán)重內(nèi)科疾病和功能障礙的患者；（2）合并其他腫瘤患者；（3）妊娠、哺乳期及精神疾病患者。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療方法 根據(jù)患者治療意愿，分為對(duì)照組204例與中藥組128例。對(duì)照組：Ⅰ期患者根治術(shù)后，Ⅱ～Ⅲ期患者輔助化療完成后不施加中藥干預(yù)措施，只定期隨訪。中藥組：Ⅰ期患者于食管癌根治術(shù)后3周，Ⅱ～Ⅲ期患者于完成輔助化療后3周開(kāi)始服用加味啟膈散［5］。加味啟膈散組方：丹參10 g、沙參10 g、郁金15 g、砂仁10 g（后下）、茯苓30 g、貝母10 g、玄參10 g、生地20 g、麥冬10 g、荷葉10 g、浮小麥30 g等，并隨證加減。服用方法：水煎服，1劑/d，分早、晚兩次服用，150 ml/次，累計(jì)服用1年或至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.2.2 DFS與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率 兩組患者2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，胸腹部CT，淺表淋巴結(jié)超聲；每6個(gè)月行胃鏡與骨掃描檢查；2年后以上指標(biāo)均每6個(gè)月復(fù)查1次?；颊咧委熎陂g如出現(xiàn)不適或疑似出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可隨時(shí)行相應(yīng)檢查。所有病例觀察隨訪至術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或滿2年。分別計(jì)算兩組患者DFS及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.2.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 分別于入組時(shí)及治療3個(gè)月后對(duì)兩組患者進(jìn)行生存質(zhì)量核心調(diào)查量表（QLQ-C30）［6］、食管癌子量表（QLQ-OES18）［7］問(wèn)卷調(diào)查。（1）QLQ-C30包括5個(gè)功能領(lǐng)域（軀體、角色、認(rèn)知、情緒及社會(huì)功能）、3個(gè)癥狀領(lǐng)域（惡心嘔吐、疼痛及疲倦）、6個(gè)單項(xiàng)條目（食欲喪失、失眠、便秘、腹瀉、氣促及經(jīng)濟(jì)困難，每個(gè)條目作為1個(gè)單獨(dú)領(lǐng)域）和1個(gè)總體健康狀況領(lǐng)域；（2）QLQ-OES18包括4個(gè)領(lǐng)域〔吞咽困難、進(jìn)食、反流及疼痛（因與QLQ-C30重復(fù)，故將此條目去掉）〕和6個(gè)單項(xiàng)癥狀條目（吞咽唾液、梗阻、口干、食欲減退、咳嗽及言語(yǔ)功能，每個(gè)條目作為一個(gè)單獨(dú)領(lǐng)域），其中吞咽困難為功能領(lǐng)域，其余3個(gè)領(lǐng)域及6個(gè)單1條目為癥狀領(lǐng)域。計(jì)分方法：通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查，將各領(lǐng)域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)即可算出該領(lǐng)域的得分（RS）。為使各領(lǐng)域得分相互比較，需進(jìn)一步應(yīng)用極差化方法進(jìn)行線性極變化，即將RS轉(zhuǎn)換為0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分（standard score，SS）。功能領(lǐng)域分值越高，表明患者生存質(zhì)量越好；而癥狀領(lǐng)域分值越高，表明患者生存質(zhì)量越差。

1.2.4 卡氏評(píng)分（KPS）與體質(zhì)量變化 （1）KPS：升高≥10分視為改善，升高或降低＜10分均認(rèn)為穩(wěn)定，降低≥10分為惡化［8］。（2）體質(zhì)量評(píng)價(jià)：體質(zhì)量較治療前增加≥2 kg認(rèn)定為增加；體質(zhì)量較治療前增加或減少＜2 kg認(rèn)定為穩(wěn)定；體質(zhì)量較治療前減少≥2 kg認(rèn)定為下降。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病理分期、病變部位比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 兩組患者DFS與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 兩組患者DFS、1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 兩組患者生存質(zhì)量比較 治療前兩組患者總體健康狀態(tài)、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能、惡心嘔吐、疼痛、疲倦、氣促、失眠、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難、進(jìn)食、吞咽唾液、梗阻、食欲減退、咳嗽、言語(yǔ)功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；食欲喪失、吞咽困難、反流、口干評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患者角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能、疼痛、食欲喪失、氣促、失眠、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難、吞咽困難、進(jìn)食、吞咽唾液、口干、食欲減退、咳嗽、言語(yǔ)功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；總體健康狀態(tài)、軀體功能、惡心嘔吐、疲倦、反流、梗阻評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后中藥組患者總體健康狀態(tài)、軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、惡心嘔吐、疼痛、疲倦、食欲喪失、便秘、吞咽困難、進(jìn)食、反流、疼痛、梗阻、口干、食欲減退評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 兩組患者KPS分級(jí)與體質(zhì)量變化比較 兩組患者KPS分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者體質(zhì)量變化比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表2 兩組患者DFS與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較Table 2 Comparison of the DFS and recurrence/ metastasis rate between the two groups

3 討論

食管癌屬于中醫(yī)“噎膈”范疇，對(duì)于噎膈的病因病機(jī)，多認(rèn)為與情志失調(diào)、飲食、酒色過(guò)度、年老久病及陰血虧虛等有關(guān)。 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有記載：“三陽(yáng)結(jié)，謂之膈”［9］。金代張子和［10］對(duì)其描述曰：“三陽(yáng)者，大腸、小腸、膀胱也；結(jié)謂熱結(jié)也……三陽(yáng)既結(jié)，則前后閉澀，下既不通，必反上行，所以噎食不下，縱下而復(fù)出，此陽(yáng)火不下，推而上行也”，明確指出該病的發(fā)生與大小腸及膀胱三腑津液虧虛有關(guān)。明代趙獻(xiàn)可在《醫(yī)貫·噎膈論》曰：“唯男子年高者有之，少無(wú)噎膈”，指出年老腎水的干枯、陰虛陽(yáng)盛、熱結(jié)傷陰，不能濡養(yǎng)食管，導(dǎo)致胃脘干槁，噎膈形成［11］。又如《醫(yī)學(xué)心悟》中指出“凡噎膈癥，不出胃脘干槁四字”［5］。

臨床上治療多數(shù)食管癌患者，發(fā)現(xiàn)最突出癥候表現(xiàn)為下咽艱澀、大便干澀如羊屎、形體消瘦、舌質(zhì)紅、脈細(xì)等。故通過(guò)查閱文獻(xiàn)，結(jié)合歷代醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，李晶教授提出了食管癌發(fā)病的核心病機(jī)為“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘潤(rùn)濡養(yǎng)”為治療大法。本課題組認(rèn)為對(duì)于食管癌根治術(shù)后患者，只單純切除原發(fā)病灶，而不改變“干槁”之環(huán)境，則很難抑制食管癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這也是本課題的研究假說(shuō)。故本研究選取《醫(yī)學(xué)心悟》中啟膈散化裁應(yīng)用于食管癌根治術(shù)后患者，觀察其對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存質(zhì)量的影響。方中沙參清熱養(yǎng)陰潤(rùn)燥，養(yǎng)胃陰而復(fù)津液；郁金行氣解郁，破瘀涼血，兩者共為君藥，可滋潤(rùn)干槁之胃脘，調(diào)暢阻滯之氣機(jī)；玄參性甘咸寒，養(yǎng)陰生津，啟腎水以滋血燥；生地清熱涼血，養(yǎng)陰潤(rùn)燥；麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺，益胃生津，以上諸藥助君藥加強(qiáng)甘潤(rùn)濡養(yǎng)之力，合為臣藥。茯苓補(bǔ)脾和中，滲濕化痰；砂仁化濕行氣開(kāi)胃，醒脾消食；貝母潤(rùn)肺化痰，泄熱散結(jié)；丹參活血祛瘀，清心除煩；以上諸藥共奏利氣開(kāi)郁、活血化痰之功，合為佐藥。荷葉、浮小麥可醒脾和胃，宣發(fā)脾胃之氣，二藥共為使藥。全方共達(dá)潤(rùn)燥解郁、化痰降逆之效。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

表3 兩組患者QLQ-C30、QLQ-OES18評(píng)分比較（分）Table 3 Comparison of QLQ-C30 and QLQ-OES18 scores between the two groups before and after intervention

表4 兩組患者KPS分級(jí)與體質(zhì)量變化比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the KPS and weight change between the two groups

本研究結(jié)果顯示，中藥組與對(duì)照組平均DFS分別為（22.1±1.4）個(gè)月、（14.2±1.0）個(gè)月；中藥組DFS較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)；中藥組與對(duì)照組1年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為9.4%、19.6%，2年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為29.7%、37.3%，其中1年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而對(duì)于2年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，雖中藥組比對(duì)照組低，已顯示出趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)。通過(guò)QLQ-C30、QLQOES18問(wèn)卷調(diào)查，其中多數(shù)領(lǐng)域方面均有改善，且兩組患者的KPS分級(jí)改善情況也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，體質(zhì)量變化雖有改善趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本課題組同期在這方面做了許多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，啟膈散能夠明顯增強(qiáng)食管癌細(xì)胞間的同質(zhì)黏附，抑制食管癌細(xì)胞的遷徙能力；通過(guò)增加食管癌細(xì)胞間隙連接蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞間隙連接，并且抑制食管癌細(xì)胞微絲骨架重排及細(xì)胞上皮細(xì)胞間質(zhì)化的發(fā)生，最終達(dá)到阻止食管癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生［12-14］。目前從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究，皆顯示出了加味啟膈散抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，下一步我們將繼續(xù)圍繞“血液衰耗、胃脘干槁”核心病機(jī)及“甘潤(rùn)濡養(yǎng)”治療大法，進(jìn)一步深入研究，驗(yàn)證加味啟膈散的臨床療效及作用機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：李晶進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張玉雙進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文，進(jìn)行論文的修訂，進(jìn)行英文的修訂；高靜、史會(huì)娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；石冬璇進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無(wú)利益沖突。

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