克唑替尼對晚期非小細胞肺癌患者外周血清基質(zhì)金屬蛋白酶9的影響

于永濤，佟 倜

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041）

非小細胞肺癌（NSCLC）[1]具有腫瘤細胞生長分裂較慢、擴散轉(zhuǎn)移相對較晚的臨床特征，但惡性程度高，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，手術(shù)治療已不適宜[2－3]。對于Ⅲb/Ⅳ期患者，傳統(tǒng)化學(xué)治療（簡稱化療）方案主要為含鉑的兩藥聯(lián)合方案，可在一定程度上改善患者的生存期，但不良反應(yīng)較大，患者生存質(zhì)量差[4]。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，NSCLC的治療取得了突破性進展。2003年第一個被發(fā)現(xiàn)可選擇性作用于表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors，EGFRTKIs）類靶向藥物吉非替尼批準上市，標志著腫瘤治療進入新紀元?？诉蛱婺幔╟rizotinib）是口服型三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑，為小分子ATP模擬化合物，通過抑制間變性淋巴瘤激酶（ALK）信號通路活化發(fā)揮抗腫瘤活性[5]。本研究中回顧性分析了醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼對腫瘤的抑制作用，以及對外周血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP－9）的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：組織病理學(xué)或細胞學(xué)結(jié)果證實為Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC；經(jīng)Ventana免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交技術(shù)或?qū)崟r熒光聚合酶鏈反應(yīng)(RT－PCR)或二代測序法基因檢測ALK重排融合基因陽性，或ROS1基因重排檢測陽性。

納入標準：診斷明確；體力狀況（ECOG）評分0～2分，預(yù)計生存期大于6個月；根據(jù)實體瘤客觀療效評價標準(RECIST 1.1)至少有1個可測量病灶?；颊咦栽附邮苤委煵⒑炇鹬橥鈺?；本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準實施。

排除標準：骨髓造血功能異常；重要臟器功能受損；妊娠或哺乳期女性。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院2015年至2016年收治的晚期NSCLC患者124例，根據(jù)患者診斷結(jié)果及個人意愿采用不同化療方案治療，并分為觀察組(70例)和對照組(54例)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

觀察組患者口服克唑替尼膠囊（商品名賽可瑞，德國 Pfizer Manvfacturing Devtschland GmbH，進口藥品注冊證號 H20130078，規(guī)格為每粒250 mg），每次250 mg，每日2次，早晚定時服用。對照組患者靜脈滴注多西他賽注射液（商品名艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20020543，規(guī)格為每支 0.5 mL ∶20 mg）化療，75 mg/m2，化療前1天口服地塞米松片每次8 mg，每日2次。兩組均以21 d為1個化療周期，化療2個周期。

1.3 觀察指標及療效評價標準

觀察指標：采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定患者治療前后血清MMP－9表達情況；采用生活質(zhì)量評估量表（QOL）評價患者治療后生活質(zhì)量改善情況。

2個療程后，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的RECIST 1.1 評價臨床療效[6]：完全緩解（CR），腫瘤實體完全消失，臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，無新病灶發(fā)生；部分緩解（PR），腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小超過50%，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無變化；穩(wěn)定（SD），腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小不超過50%，增大不超過25%；進展（PD），治療后腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前增大超過25%。總緩解（RR）＝CR ＋PR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者血清MMP－9表達情況及QOL量表評分比較（）

表3 兩組患者血清MMP－9表達情況及QOL量表評分比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。

組別MMP －9（pg/mL） QOL 量表評分(分)觀察組（n＝70）對照組（n＝54）治療前315.14 ± 31.63 318.70 ± 30.17治療后231.23 ± 20.45*＃294.31 ± 19.14*治療前4.41 ± 1.14 4.40 ± 1.12治療后3.38 ± 0.87*＃2.27 ± 1.01*

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

NSCLC一線治療藥物主要為鉑類藥物聯(lián)合其他類化療藥物，存在不良反應(yīng)較多、易產(chǎn)生耐藥性等問題[7]。40%的NSCLC患者一線化療過程中出現(xiàn)病情進展及惡化，超過50%的患者在一線治療4個周期后出現(xiàn)病情進展[8]。靶向藥物為NSCLC患者開辟了新的治療方向。有調(diào)查顯示，我國接近1/3的肺癌患者具有明確的腫瘤驅(qū)動基因，相當(dāng)一大部分的驅(qū)動基因具有明顯的排他性，對此類患者采用個體化的靶向藥物治療效果確切[6]。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變型NSCLC在亞洲人群中的比例最高，吉非替尼治療NSCLC，具有特異性高、安全性好等優(yōu)勢[9]。首次接受吉非替尼治療療效較佳的絕大多數(shù)肺癌患者后期仍會復(fù)發(fā)，并對吉非替尼產(chǎn)生耐藥性，發(fā)生獲得性耐藥反應(yīng)。獲得性耐藥的機制目前尚不十分明確，但可能與EGFR基因存在T790M突變相關(guān)[10]。目前，吉非替尼耐藥的處理策略主要為應(yīng)用EGFR抑制劑和聯(lián)合或單用多靶點藥物，阻斷信號通路[11]。

ALK基因是繼EGFR基因后肺癌治療的又一驅(qū)動基因，克唑替尼是第一個ALK酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制c－Met激酶，破壞c－Met的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制ALK融合基因，干預(yù)蛋白合成，抑制腫瘤細胞生長[12－13]。ALK融合基因發(fā)生于3% ～7%的NSCLC患者，常見于年輕、不吸煙的NSCLC患者，EGFR基因與ALK融合基因突變的發(fā)生一般互相排斥，但臨床也可見雙基因突變腺癌患者，聯(lián)合用藥對癥狀改善有一定效果[14]?？诉蛱婺岬某霈F(xiàn)為ALK融合基因突變型患者帶來了曙光。臨床研究證實，對于該類亞型NSCLC患者的預(yù)后，克唑替尼治療客觀緩解率達60%，無進展生存期達8～10個月，總生存期延長[15－17]。此外，ALK融合基因突變患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率大于基因未突變患者，PROFILE 1007臨床研究發(fā)現(xiàn)，ALK陽性NSCLC患者在入組治療時35%出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移[18]，有部分研究探索了克唑替尼對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的獲益。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總緩解率高于對照組，且治療期間的生活質(zhì)量評分高于對照組（P＜0.05）?？梢?，從治療短期療效角度評定，克唑替尼對腫瘤細胞的增殖擴散無明顯抑制或逆轉(zhuǎn)作用，與傳統(tǒng)的化療藥物比較，對患者的生存質(zhì)量影響較小。此外，本研究中觀察了兩組患者治療前后血清MMP－9的表達情況，試圖分析克唑替尼能否影響腫瘤細胞的浸潤及轉(zhuǎn)移過程。MMPs是人體內(nèi)降解細胞外基質(zhì)的主要酶，在各亞型中MMP－9相對分子質(zhì)量最大，作用最強，能夠降解細胞外基質(zhì)，使腫瘤細胞向遠處播散，可作為判斷臨床腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的監(jiān)測指標。MMP－9陽性率隨腫瘤細胞分化程度的降低而升高，其表達水平可作為NSCLC獨立的預(yù)后因素[19]。盡管ALK陽性NSCLC患者的獲益明顯，但有研究指出，接受克唑替尼治療的患者1～2年內(nèi)會出現(xiàn)對克唑替尼耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進展較常見[20]。因此，后續(xù)研究應(yīng)增加隨訪時間，觀察克唑替尼治療后患者中位生存期及耐藥性等指標的變化。

綜上所述，克唑替尼治療NSCLC短期療效良好，對患者的生存質(zhì)量影響較小，可改善血清MMP－9的表達，利于延緩腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，值得進一步研究。

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