質(zhì)子泵抑制劑持續(xù)與間斷靜脈滴注治療消化道潰瘍出血的效果及預(yù)后比較的系統(tǒng)評價

張麗新，武　岳，楊宏昕，梁永利，劉　陽，張　勇#

(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處，內(nèi)蒙古 呼和浩特　010017； 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院信息中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特　010017)

消化道潰瘍是上消化道出血的常見病因之一，而積極有效地控制急性出血，對降低出血手術(shù)率和死亡率極為重要。因此，在治療過程中除給予止血、補(bǔ)充血容量及維持生命體征等治療外，抑制胃酸分泌也至關(guān)重要。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是公認(rèn)的能夠抑制胃酸分泌、提高胃內(nèi)pH值的藥物，能夠抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及組胺、食物刺激引起的酸分泌，能夠阻斷胃酸分泌的最后通道[1]。PPI為苯并咪唑類藥物，通過與質(zhì)子泵的不可逆結(jié)合，使質(zhì)子泵失活，從而抑制質(zhì)子泵的泌酸功能，直到產(chǎn)生新的質(zhì)子泵，壁細(xì)胞才能恢復(fù)泌酸功能?，F(xiàn)有的PPI制劑僅能抑制分泌小管酸性環(huán)境中處于激活狀態(tài)的質(zhì)子泵，而對靜止?fàn)顟B(tài)的質(zhì)子泵無抑制作用，且要依賴H+-K+-ATP酶的共價結(jié)合過程，因此，其作用相對較慢。目前，PPI用于消化道潰瘍出血，臨床上多采用大劑量給藥方案[2]。研究結(jié)果顯示，高劑量PPI可能與低劑量具有相同的抑酸效果[3]。本研究系統(tǒng)評價了質(zhì)子泵抑制劑持續(xù)與間斷靜脈滴注用于消化道潰瘍出血患者內(nèi)鏡止血的效果及對預(yù)后的影響，以期為該病患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑給藥方式的選擇提供證據(jù)。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，不論是否采用分配隱藏或盲法。(2)研究對象為入院24 h內(nèi)行內(nèi)鏡止血后采用PPI治療消化道潰瘍所致出血的患者，既往3個月內(nèi)未使用其他抗血小板藥、PPI或其他抑酸藥物；年齡、性別不限。(3)干預(yù)措施：觀察組采用高劑量PPI持續(xù)靜脈滴注，即首先靜脈滴注PPI 80 mg，繼給予8 mg/h，持續(xù)72 h；對照組采用常規(guī)劑量PPI間斷靜脈滴注；兩組均未聯(lián)合應(yīng)用其他類藥物。(4)主要觀察指標(biāo)為術(shù)后再出血發(fā)生率(包括嘔血或便血)；次要觀察指標(biāo)包括手術(shù)干預(yù)、再輸血、住院時間和術(shù)后死亡率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、病例報告、信件、會議記錄、動物試驗及基礎(chǔ)試驗等文獻(xiàn)；無法獲得全文或從摘要中無法獲取所需要數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；未采用內(nèi)鏡止血的患者；應(yīng)激狀態(tài)、血液病及惡性腫瘤等原因所致消化道出血的患者。

1.2　文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Embase、Elsevier Science、Web of science、the Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，以“Proton pump inhibitors”“PPI”“Esomeprazole”“pantoprazole”“omeprazole”“Gastrointestinal bleeding”“Peptic Ulcer Bleeding”“randomized controlled trial”“RCT”“質(zhì)子泵抑制劑”“埃索美拉唑”“泮托拉唑鈉”“奧美拉唑”“消化性潰瘍出血”及“隨機(jī)對照試驗”等為檢索詞，收集有關(guān)PPI不同給藥方式對消化道潰瘍出血患者治療效果的RCT。檢索時間均為從建庫至2016年12月。

1.3　數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名評價員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧通過討論或者征求第三方意見解決。提取的主要內(nèi)容包括：(1)提取資料，包括題目、第一作者姓名及發(fā)表日期；(2)研究特點(diǎn)：觀察組與對照組病例數(shù)，給藥種類與方法，包括藥物劑量、給藥途徑及療程；(3)結(jié)局指標(biāo)，包括術(shù)后再出血發(fā)生率、手術(shù)干預(yù)、輸血量、住院時間及術(shù)后死亡率。按Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版[4]的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法對納入的研究進(jìn)行評估，包括：隨機(jī)方法是否正確；分配隱藏是否做到；盲法是否實施；退出與失訪是否描述。改良Jadad量表評分1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4　統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。計量資料采用SMD或MD作為效應(yīng)量，計數(shù)資料采用OR或RR作為效應(yīng)量，并以各效應(yīng)量及其95%CI表示合并結(jié)果。對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。若P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，若P≤0.1，I2>50%，研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)首先分析其異質(zhì)性來源，采用亞組分析進(jìn)行處理，若各研究結(jié)果間的異質(zhì)性并非臨床異質(zhì)性(如疾病情況、用藥療程及給藥方法等)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05表示差異統(tǒng)計學(xué)意義。繪制倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1　納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入9篇文獻(xiàn)[5-13]，共2 329例患者，其中觀察組1 144例，對照組1 185例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2　納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

本研究納入文獻(xiàn)的整體研究質(zhì)量較高，僅2篇文獻(xiàn)<3分，見表2。

2.3　Meta分析結(jié)果

2.3.1術(shù)后再出血發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)[5-13]均報告了術(shù)后再出血發(fā)生率，共2 321例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.13，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后再出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.87，95%CI=0.65～1.15，P=0.33)，見圖1。

2.3.2手術(shù)干預(yù)：9篇文獻(xiàn)[5-13]均報告了手術(shù)干預(yù)情況，共2 321例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)干預(yù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.86，95%CI=0.55～1.37，P=0.53)，見圖2。

2.3.3術(shù)后死亡率：9篇文獻(xiàn)[5-13]均報告了術(shù)后死亡率，共2 321例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.25，95%CI=0.38～1.29，P=0.25)，見圖3。

2.3.4住院時間：7篇文獻(xiàn)[5，7-11，13]報告了住院時間。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，對各研究逐一分析發(fā)現(xiàn)參考文獻(xiàn)[10]對異質(zhì)性影響較大，去除該文獻(xiàn)后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低(P=0.39，I2=4%)；對參考文獻(xiàn)[10]進(jìn)行詳細(xì)評價后發(fā)現(xiàn)，該研究受試者給藥方式中途換用另一種PPI制劑，與其他研究相比存在明顯異質(zhì)性，故未納入該項研究。最終納入6篇文獻(xiàn)[5，7-9，11，13]，共1 160例患者，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者住院時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.33，95%CI=-0.03～0.7，P=0.07)，見圖4。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1　Basic information of involved studies

注：①術(shù)后再出血發(fā)生率；②手術(shù)干預(yù)；③輸血量；④住院時間；⑤術(shù)后死亡率

Note：①incidences of rehaemorrhagia；②operation intervention；③blood transfusion；④hospital stays；⑤postoperative mortality

表 2　納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2　Methodological quality evaluation on involved studies

2.3.5輸血量：7篇文獻(xiàn)[5-9，11，13]報告了輸血量，共1 326例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者輸血量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.36，95%CI=0.11～0.61，P=0.005)，見圖5。

2.4　發(fā)表偏倚評估

針對輸血量繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，呈對稱性倒漏斗形狀，且納入的7篇文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)的點(diǎn)集中于倒漏斗圖頂端，表明發(fā)表偏倚低，見圖6。

3　討論

消化道潰瘍出血的治療方案中，抑制胃酸分泌至關(guān)重要，胃內(nèi)最大酸排出量與壁細(xì)胞數(shù)目成正比，而活動的質(zhì)子泵數(shù)目也與全部的壁細(xì)胞數(shù)目成正比[14]。研究推薦的大劑量PPI給藥方案為“80 mg+8 mg/h”，即首次大劑量(80 mg)靜脈應(yīng)用PPI后，以8 mg/h的輸注速度連續(xù)輸注72 h，被稱之為“808”治療方案[15]。在應(yīng)用“808”方案治療消化道潰瘍出血時，對于連續(xù)靜脈滴注PPI，應(yīng)注意注射劑的穩(wěn)定性與其溶液的pH密切相關(guān)，且溶液的穩(wěn)定性也受金屬離子、光線及溫度等因素影響，甚至連輸液所用的包裝材料也會影響藥物的穩(wěn)定性[16]。因此，臨床上需要大劑量使用PPI，即“80 mg+8 mg/h”時，首先，必須充分考慮藥品及所配制溶液的穩(wěn)定性，需了解醫(yī)院所使用的PPI注射劑型的配制要求及儲蓄條件；其次，靜脈連續(xù)滴注PPI需要長時間開放靜脈通道以及專科護(hù)士的護(hù)理；再次，會增加藥品使用量，不但增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用，也增加了藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，在達(dá)到預(yù)期治療目的后，是否應(yīng)降階梯治療或按需治療值得思考和研究[17]。PPI的抑酸程度與其代謝速度相關(guān)，PPI主要經(jīng)肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝，由于存在人種的差異，因此存在基因多態(tài)性，藥物的代謝速度也會有所不同。以往的研究多參考國外受試者的臨床試驗，然而，在我國人群中弱代謝人數(shù)明顯高于西方人群；同時，可能我國人群的壁細(xì)胞數(shù)目也不同于西方人群，要達(dá)到相同的抑酸效果，我國人群需要的劑量也可能與西方人群有所不同。因此，本研究所納入的RCT受試者均為我國人群，所得研究結(jié)果更能說明PPI的不同給藥方式對于我國人群的具體療效。

圖1　兩組患者術(shù)后再出血發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of rehaemorrhagia between two groups

圖2　兩組患者手術(shù)干預(yù)比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis on comparison of operation intervention between two groups

圖3　兩組患者術(shù)后死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis on comparison of postoperative mortality between two groups

圖4　兩組患者住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis on comparison of hospital stays between two groups

圖5　兩組患者輸血量比較的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis on comparison of blood transfusion volume between two groups

圖6　輸血量的倒漏斗圖Fig 6　Inverted funnel plot of blood transfusion volume

本研究針對靜脈應(yīng)用PPI的不同給藥方式進(jìn)行比較，以明確兩種給藥方式對我國人群疾病治療及術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)后影響。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者在術(shù)后再出血發(fā)生率、手術(shù)干預(yù)、術(shù)后死亡率和住院時間等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；而在輸血量方面，觀察組患者的輸血量并不低于對照組，說明PPI持續(xù)靜脈滴注治療消化道潰瘍出血的療效可能并不優(yōu)于間斷滴注治療。

本研究所納入的9篇文獻(xiàn)均采用了隨機(jī)對照方法，7篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)；5篇文獻(xiàn)采用了分配隱藏，但僅3篇描述了盲法的實施過程。因此，本研究可能存在以下局限性：(1)所納入的研究均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，未查詢到相關(guān)研究的灰色文獻(xiàn)，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚；(2)納入研究中所應(yīng)用的PPI的種類、給藥劑量及給藥方法等不完全一致，導(dǎo)致可能增加了臨床異質(zhì)性；(3)兩種給藥方式對術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防效果尚有待評估；(4)受所納入研究原始資料的限制，部分?jǐn)?shù)據(jù)無法提取，因此相關(guān)數(shù)據(jù)無法合并進(jìn)行Meta分析。因此，為得到更加可靠的結(jié)論，有待于臨床進(jìn)一步研究和評估，后續(xù)的相關(guān)研究需設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灧桨福m當(dāng)增加研究樣本量，并需要更多高質(zhì)量的遠(yuǎn)期隨訪的臨床研究加以驗證。

[1]陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué)[M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1866-1875.

[2]上消化道出血國際共識會議組.非靜脈曲張性上消化道出血處理共識意見[J].胃腸病學(xué)，2010，15(6)：348-352.

[3]Wang CH，Ma MH，Chou HC，et al.High-dose vs non-high-dose pro-ton pump inhibitors after endoscopic treatment in patients with blee-ding peptic ulcer: a systematic review and meta-analysis of rando-mized controlled trials[J].Arch Intern Med，2010，170(9)：751-758.

[4]Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[N/OL].[2011-03-15].http：//www.Cochrane.org/.

[5]Andriulli A，Loperfido S，F(xiàn)ocareta R，et al.High- versus low-dose proton pump inhibitors after endoscopic hemostasis in patients with peptic ulcer bleeding：a multicentre, randomized study[J].Am J Gastroenterol，2008，103(12)：3011-3018.

[6]Masjedizadeh AR，Hajiani E，Alavinejad P，et al.High Dose versus Low Dose Intravenous Pantoprazole in Bleeding Peptic Ulcer：A Ran-domized Clinical Trial[J].Middle East J Dig Dis，2014，6(3)：137-143.

[7]Chen CC，Lee JY，F(xiàn)ang YJ，et al.Randomised clinical trial：high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurr-ent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35(8)：894-903.

[8]Yüksel I，Ataseven H，K?klü S，et al.Intermittent versus continuous pantoprazole infusion in peptic ulcer bleeding：a prospective rand-omized study[J].Digestion，2008，78(1)：39-43.

[9]Udd M，Miettinen P，Palmu A，et al.Regular-dose versus high-dose omeprazole in peptic ulcer bleeding：a prospective randomized doub-leblind study[J].Scand J Gastroenterol,2001，36(12)：1332-1338.

[10]Liu N，Liu L，Zhang H，et al.Effect of intravenous proton pump inhibitor regimens and timing of endoscopy on clinical outcomes of peptic ulcer bleeding[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27(9)：1473-1479.

[11]Chan WH，Khin LW，Chuang YF，et al.Randomized controlled trial of standard versus high-dose intravenous omeprazole after endoscopic therapy in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding[J].Br J Surg，2011，98(5)：640-644.

[12]Hsu YC，Perng CL，Yang TH，et al.A randomized controlled trial comparing two different dosages of infusional pantoprazole in peptic ulcer bleeding[J].Br J Clin Pharmacol，2010，69(3)：245-251.

[13]Songür Y，Balkarli A，Acartürk G，et al.Comparison of infusion or low-dose proton pump inhibitor treatments in upper gastrointestinal system bleeding[J].Eur J Intern Med，2011，22(2)：200-204.

[14]Metz DC，F(xiàn)erron GM，Paul J，et al.Proton pump activation in stim-ulated parietal cells is regulated by gastric acid secretory capacity: a human study[J].J Clin Pharmacol，2002，42(5)：512-519.

[15]Laine L，Jensen DM.Management of patients with ulcer bleeding[J].Am J Gastroenterol，2012，107(3)：345-360.

[16]羅一沖，萬蘋，普燕芳.大劑量質(zhì)子泵抑制劑使用的穩(wěn)定性[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2014，14(3)：286-288.

[17]黃瑾，劉正月，田涇.長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(20)：1648-1651.