胰島素泵聯(lián)合二甲雙胍或吡格列酮短期強(qiáng)化治療2型糖尿病的療效觀察Δ

李?yuàn)檴?，李　遠(yuǎn)，李冬玲

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科，廣東 梅州　514000)

糖尿病是一種以血糖升高為主要臨床特點(diǎn)的慢性代謝性疾病，由遺傳因素、微生物感染、免疫功能紊亂及精神因素等多種致病因子作用，引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)胰島功能減退，導(dǎo)致的糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水及電解質(zhì)等代謝紊亂綜合征[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前糖尿病已成為臨床的“第三大殺手”，嚴(yán)重威脅了人們的健康安全[2]。2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素能力沒(méi)有完全喪失，或由體內(nèi)胰島素相對(duì)缺乏導(dǎo)致[3]。《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2017年版)提出，對(duì)于糖化血紅蛋白(HbAlc)≥9.0%或空腹血糖>11.1 mmol/L的新診斷的2型糖尿病患者可實(shí)施短期胰島素強(qiáng)化治療，治療時(shí)間在2周～3個(gè)月為宜，治療目標(biāo)為空腹血糖控制在3.9～7.2 mmol/L，非空腹血糖≤10.0 mmol/L，可暫時(shí)不以HbAlc達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)。本研究探討了胰島素泵聯(lián)合二甲雙胍或吡格列酮短期強(qiáng)化治療2型糖尿病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　資料來(lái)源

選取2015年6月—2016年12月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科收治的2型糖尿病患者150例，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查，均符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用胰島素或聯(lián)合口服降糖藥治療，口服降糖藥達(dá)常規(guī)用量；(2)用藥方案穩(wěn)定3個(gè)月以上，血糖控制欠佳，16.7 mmol/L≥空腹血糖≥7.5 mmol/L，且HbAlc≥9.0%；(3)既往無(wú)胰島素泵使用史；(4)年齡18～75歲，平均(52±12)歲；(5)無(wú)高血壓病，或合并高血壓病并使用抗高血壓藥治療，血壓(收縮壓/舒張壓)穩(wěn)定控制在≤160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(6)血肌酐≤1.5 mg/dl，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤2.5倍正常值上限(正常值上限為40 U/L)；(7)能夠并愿意進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥者；嚴(yán)重慢性并發(fā)癥者；合并嚴(yán)重疾病者；谷氨酸脫羧酶抗體檢測(cè)陰性者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B及C三組，每組50例。A組患者中，男性27例，女性23例；年齡40～58歲，平均(52.1±3.2)歲；病程0.5～1.0年，平均(0.8±0.2)年。B組患者中，男性30例，女性20例；年齡41～57歲，平均(51.8±2.7)歲；病程0.4～0.9年，平均(0.8±0.1)年。C組患者中，男性29例，女性21例；年齡42～58歲，平均(52.5±3.0)歲；病程0.6～0.9年，平均(0.8±0.2)年。三組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2　方法

(1)A組患者采用胰島素泵短期強(qiáng)化治療，使用美國(guó)Medtronic(美敦力)712或722胰島素泵，胰島素為門冬胰島素[規(guī)格：3 ml：300 U(筆芯)]，按0.5 U/(kg·d)計(jì)算每日所需胰島素總量，總量的50%為基礎(chǔ)率，另50%分三餐前皮下泵入，根據(jù)血糖調(diào)整基礎(chǔ)率及餐前大劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。(2)B組患者在A組基礎(chǔ)上于每日早晚餐后口服二甲雙胍緩釋片(規(guī)格：500 mg/片)500 mg。(3)C組患者在A組基礎(chǔ)上于每日早餐前口服吡格列酮(規(guī)格：15 mg/片)15 mg。研究期間，所有患者采用強(qiáng)生血糖儀(穩(wěn)豪型)，每日監(jiān)測(cè)早晨7：00手指末梢血糖(測(cè)三餐前、三餐后2 h及夜間22：00)，根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物劑量，直至血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)。兩組患者的療程均為2周。

1.3　觀察指標(biāo)

觀察三組患者治療前后的空腹血糖水平、餐后2 h血糖水平、HbA1c水平、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素日劑量及低血糖發(fā)生情況。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　三組患者治療前后血糖指標(biāo)水平比較

治療前，三組患者空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c等指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，三組患者各血糖指標(biāo)均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C組患者空腹血糖、餐后2 h血糖改善情況明顯優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但B、C組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患者HbA1c水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　三組患者治療前后血糖指標(biāo)水平比較Tab 1　Comparison of indices of blood glucose levels among three groups before and after

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

Note：vs. before treatment，*P<0.05；vs. group A，#P<0.05

2.2　三組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素日劑量比較

A組患者平均血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、平均胰島素劑量分別為(3.58±0.31) d、(28.30±5.05) U/d，B組分別為(2.51±0.29) d、(18.29±5.14) U/d，C組分別為(2.83±0.30) d、(20.62±5.03) U/d。B、C組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯短于A組，胰島素日劑量明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但B、C組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3　三組患者低血糖發(fā)生情況比較

A、B及C組患者低血糖發(fā)生率分別為2%(1/50)、6%(3/50)及4%(2/50)，三組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討論

著名的英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)在新診斷的2型糖尿病患者中用HOMA模型計(jì)算的胰島β細(xì)胞的功能僅為正常人的50%，并以每年4.5%的速率下降，UKPDS研究使用的常規(guī)治療(主要是飲食控制)、氯磺丙脲或格列本脲、二甲雙胍及胰島素治療均無(wú)法改變這一自然病程[5-7]。隨著病程延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性下降，最后出現(xiàn)β細(xì)胞功能衰竭。血糖控制越來(lái)越差，40%～70%的患者最終需用胰島素控制高血糖[8]。文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素泵(CSⅡ)已成為2型糖尿病強(qiáng)化治療的重要手段之一，控制高血糖能減少糖尿病急性、慢性并發(fā)癥的發(fā)生，延緩其發(fā)展[9]。但單純胰島素治療會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥，可使體質(zhì)量增加，增加高血壓病、心腦血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍及吡格列酮有改善胰島素抵抗的作用，聯(lián)合胰島素泵用于2型糖尿病的強(qiáng)化治療可能減少胰島素用量，從而使血糖更快達(dá)標(biāo)[10-13]。

吡格列酮通過(guò)結(jié)合活化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體7起作用，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，并提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗[14]。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，通過(guò)抑制胰島素分泌，促進(jìn)細(xì)胞腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，并控制肝糖原的異生，可改善胰島素抵抗；可減少肝糖原異生引起的繼發(fā)基礎(chǔ)血糖減低，進(jìn)而降低基礎(chǔ)肝糖輸出量，增加周圍組織糖的無(wú)氧分解，提高人體對(duì)糖的吸收和利用，從而降低血糖水平[15-16]。二甲雙胍與吡格列酮致低血糖的發(fā)生率相近[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，三組患者空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c等指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，三組患者各血糖指標(biāo)均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C組患者空腹血糖、餐后2 h血糖改善情況明顯優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但B、C組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患者HbA1c水

平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B、C組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯短于A組，胰島素日劑量明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但B、C組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B及C組患者低血糖發(fā)生率分別為2%(1/50)、6%(3/50)及4%(2/50)，三組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，胰島素聯(lián)合二甲雙胍或吡格列酮短期強(qiáng)化治療2型糖尿病，需要的胰島素量更少，可有效改善患者的血糖水平，低血糖發(fā)生率低，是一種有效的治療方法。但受樣本量較少、觀察時(shí)間較短的限制，本研究的結(jié)論有待于進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

[1]楊璐，宋美情，張秋玲，等.吡格列酮、二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4、脂聯(lián)素水平的影響比較[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，36(3)：309-312.

[2]劉霞.吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合諾和銳30治療Ⅱ型糖尿病的臨床分析[J].西部醫(yī)學(xué)，2014，26(10)：1306-1309.

[3]胡朝謙，于珮，李春君，等.西格列汀或吡格列酮+二甲雙胍對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不佳T2DM患者的療效和安全性比較[J].山東醫(yī)藥，2014，54(21)：60-62.

[4]董德翠.吡格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及安全性對(duì)比[J].山東醫(yī)藥，2010，50(25)：74-75.

[5]嚴(yán)婷，楊銳，余丹峰，等.吡格列酮二甲雙胍片或二甲雙胍治療對(duì)2型糖尿病患者的多種脂肪細(xì)胞因子的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29(6)：509-511.

[6]包恩義.吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(1)：138.

[7]張德成.吡格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病的療效對(duì)比觀察[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2013，6(3)：227-229.

[8]Weyer C，Bogardus C，Mott DM，et al.The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Invest，1999，104(6)：787-794.

[9]Weyer C，Tataranni PA，Bogardus C，et al.Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are independent predictors of wors-ening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development[J].Diabetes Care，2001，24(1)：89-94.

[10]U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type Ⅱ diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group[J].Diabetes，1995，44(11)：1249-1258.

[11]陳琛.吡格列酮和二甲雙胍治療糖耐量異常的療效比較[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)：下旬刊，2013，23(2)：827-828.

[12]高桂娟.二甲雙胍對(duì)比吡格列酮對(duì)2型糖尿病患者胰島素敏感性的影響[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2017，27(2)：143-144.

[13]李義敏.吡格列酮對(duì)比二甲雙胍在2型糖尿病患者中的治療作用分析[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2017，27(7)：351.

[14]羅建平，高麗萍，李博慧，等.吡格列酮合并二甲雙胍治療新診斷的2型糖尿病臨床效果分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11(9)：152-153.

[15]曾靜波，莊曉明，穆君.二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮對(duì)初發(fā)2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的療效及對(duì)血清Vaspin水平的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36(5)：509-512.

[16]付翔，劉富春，李志紅.吡格列酮和二甲雙胍治療Ⅱ型糖尿病的臨床療效及安全性[J].西部醫(yī)學(xué)，2015，27(7)：1078-1080.

[17]趙春霞.聯(lián)合使用吡格列酮、胰島素和二甲雙胍治療2型糖尿病的效果[J].糖尿病新世界，2017，20(1)：91-92.