同型半胱氨酸與妊娠期高血壓的研究現(xiàn)狀

李盼，李建權(quán)，趙紅艷，王蒙琴

（1.包頭醫(yī)學(xué)院包鋼三院臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010；2.包頭醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

隨著我國人民生活水平的不斷提高，對孕產(chǎn)婦及新生兒的安全性提出了更高的要求，同時，國家二胎政策的開放，加之生活水平提高及輔助生育技術(shù)的進(jìn)展，高齡產(chǎn)婦也逐漸增多，隨之妊娠合并癥的發(fā)病率也逐漸提高，尤以常見的妊娠合并癥如妊娠期高血壓疾病增高為著。妊娠期高血壓疾病是妊娠期孕婦特有的與血壓升高并存的一類疾病，常發(fā)生于妊娠20周及產(chǎn)后兩周，我國發(fā)生率約5%～12%[1]，妊娠期高血壓疾病臨床上主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫，部分患者嚴(yán)重時可出現(xiàn)抽搐。此類疾病嚴(yán)重危害孕產(chǎn)婦及新生兒的健康，也是孕產(chǎn)婦及新生兒死亡率升高的主要原因。妊娠期高血壓疾病分為妊娠期高血壓、子癇前期、子癇以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期和慢性高血壓合并妊娠[1]。雖然國內(nèi)外對妊娠期高血壓疾病進(jìn)行了廣泛深入的研究，但目前關(guān)于妊娠期高血壓疾病的病因仍不明。目前公認(rèn)的高危因素有年齡、體質(zhì)量、既往心、腦、腎疾病史、高血壓家族史及多胎妊娠等。

近年來關(guān)于同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）的廣泛研究，認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是早期心腦血管疾病的獨立發(fā)病因素，包括妊娠期高血壓疾病，其主要致病因素可能與高同型半胱氨酸血癥損傷血管內(nèi)皮，而妊娠期高血壓疾病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮的損傷[2]。動物實驗也證實：高同型半胱氨酸血癥可以誘發(fā)孕期老鼠產(chǎn)生妊娠期高血壓的典型改變[3]。緊抓目前研究熱點高同型半胱氨酸血癥與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)臨床研究，綜述如下。

1 同型半胱氨酸的代謝特點及其影響因素

1.1 同型半胱氨酸的體內(nèi)代謝 Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，在人體中，是必需氨基酸甲硫氨基酸脫甲基產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，本身并不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，有細(xì)胞毒性，對人體內(nèi)含硫氨基酸的動態(tài)平衡起至關(guān)重要的作用。B族維生素（葉酸、維生素B12、維生素B6）是Hcy代謝的重要輔助因子，其易發(fā)生氧化產(chǎn)生超氧化物陰離子基團(tuán)，從而刺激產(chǎn)生氧化應(yīng)答反應(yīng)。一般狀態(tài)下，Hcy的正常濃度為5～15 umol/L，大于16 umol/L通常被認(rèn)為是HHcy[4-5]。同時，又將按照其濃度分為輕度、中度、高度，輕度Hcy濃度：16～305 umol/L、中度Hcy濃度：31～100umol/L、重度Hcy濃度：＞100 umol/L[6]。

1.2 同型半胱氨酸在體內(nèi)的代謝途徑有四種[7-9]①再甲基化途徑：在所有體細(xì)胞中可再甲基化途徑形成蛋氨酸，經(jīng)S-腺苷同型半胱氨酸水解生成的Hcy，在蛋氨酸合成酶的催化下，以維生素B12為輔助因子，以5-甲基四氫葉酸為甲基供體，啟動新的甲基轉(zhuǎn)移循環(huán)；②甲基化的替代途徑：在肝臟和腎臟細(xì)胞中再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸，過程中以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下完成此過程；③轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy與絲氨酸以維生素B6為輔助因子，在β-胱硫醚合成酶的催化下生成胱硫醚；④Hcy可直接釋放到細(xì)胞外液中。由以上代謝途徑可見，四條代謝途徑的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異?；蛘叽x原料缺乏，都會出現(xiàn)Hcy的轉(zhuǎn)化代謝異常，導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致HHcy，繼而對心腦血管系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)影響。

1.3 同型半胱氨酸在體內(nèi)代謝的影響因素[9]

1.3.1 營養(yǎng)及飲食因素 首先影響因素為參與體內(nèi)Hcy代謝途徑的重要輔助因子B族維生素的缺乏，如葉酸、維生素B6、維生素B12，會影響代謝過程中關(guān)鍵酶的活性程度，繼而影響Hcy的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)的蓄積；其次為大量進(jìn)食富含蛋氨酸的飲食，因其相當(dāng)于增加原材料也會導(dǎo)致體內(nèi)Hcy的增加；最后有些不健康的生活方式如：大量慢性飲酒、咖啡因攝入、長期抽煙、飲濃茶、缺乏運(yùn)動鍛煉等不良習(xí)慣也會導(dǎo)致血清Hcy水平升高，最后導(dǎo)致HHcy。大量研究發(fā)現(xiàn)并證實，血清中維生素B6、維生素B12及葉酸的水平越低，血清Hcy的水平越高[10]。

1.3.2 遺傳代謝障礙因素 Hcy代謝途徑中需要多種關(guān)鍵酶的參與，關(guān)鍵酶的活性改變常常會影響Hcy的水平，而影響關(guān)鍵酶活性的主要因素還是關(guān)鍵酶的基因突變，常見出現(xiàn)基因突變的關(guān)鍵酶主要有β-胱硫醚合成酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），其中以C667T的替換引起亞甲基四氫葉酸還原酶缺失導(dǎo)致其活性降低可能是主要影響因素[11]。另外，其他種類的酶，如：內(nèi)皮一氧化氮合酶的基因突變也會導(dǎo)致血清Hcy水平升高[9]。

1.3.3 疾病因素 Hcy主要在腎臟進(jìn)行代謝，因此腎功能異常的患者血清Hcy水平要高于正常人，而高血壓患者常有腎臟靶器官受累，由此也可以推測高血壓患者的血清Hcy水平高于非高血壓患者。另外，甲狀腺功能減退、嚴(yán)重貧血等疾病也會導(dǎo)致Hcy水平升高。

1.3.4 其他因素 血清Hcy水平也存在性別差異，男性的血清中Hcy水平高于女性，男性的HHcy患者也多于女性，同時孕期女性的Hcy代謝也有特征性變化；除了性別差異外，還存在年齡差異，大量研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平隨著年齡的增長呈逐漸升高趨勢，這與老年人腎功能減退、酶活性降低等因素有關(guān)。還有一些藥物也會影響血清Hcy水平，如甲氨蝶呤、二甲雙胍、利尿藥等，曾有研究證實，治療糖尿病藥物如二甲雙胍可以導(dǎo)致血清Hcy水平升高[12]，而降脂藥物如：阿托伐他汀鈣片可降低Hcy水平[9]。

1.4 同型半胱氨酸水平與心腦血管疾病的關(guān)系 有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國公民死亡的首要原因是心腦血管疾病，而在我國，預(yù)防心腦血管疾病，首要任務(wù)是預(yù)防腦卒中，因此高血壓疾病，同時包括妊娠期高血壓疾病，的治療就顯得尤為重要。目前有大量研究證實HHcy是心腦血管疾病發(fā)病的獨立危險因素，HHcy會增加患者心腦血管疾病的發(fā)病率，同時，在腦卒中發(fā)病風(fēng)險的評估中，高血壓與高Hcy存在明顯的協(xié)同作用。降低Hcy的水平可減少心腦血管事件。

目前，已有研究顯示：在我國，高血壓的患者體內(nèi)普遍存在低葉酸、HHcy的現(xiàn)象[13]。并且HHcy與高血壓在心腦血管事件發(fā)病中具有協(xié)同作用，為了強(qiáng)調(diào)其目前的普遍性、危害性，我國胡大一等[14]學(xué)者提出了一個新的概念—H型高血壓，即高血壓合并高同型半胱氨酸血癥，定義為：伴同型半胱氨酸升高（血Hcy≥10 umol/L）的高血壓。我國高血壓指南并將HHcy將其列為重要的危險分層因素并建議在診斷高血壓病時進(jìn)行篩查以及進(jìn)行針對性的治療。

2 同型半胱氨酸在妊娠期高血壓的關(guān)系研究

對于妊娠期高血壓的患者，有研究證實妊娠期高血壓患者體內(nèi)的血清Hcy較正常孕婦明顯升高，關(guān)于HHcy導(dǎo)致的妊娠期高血壓疾病的研究也一直是熱點問題，下面將對HHcy導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的可能機(jī)制進(jìn)行簡單闡述。

2.1 妊娠期母體的病理生理變化特點：婦女妊娠后，為維持胎兒的生長發(fā)育，母體的循環(huán)血容量會明顯增加，6～8周開始，32～34周達(dá)峰，增加到非妊娠狀態(tài)的40%～45%，心排出量也明顯增加，并且，婦女妊娠后早期及中期血壓偏低，24～26周后血壓會輕度升高，因此，對于有基礎(chǔ)心血管疾病的孕產(chǎn)婦，發(fā)生妊娠期高血壓的機(jī)率則大大增加。此外，在妊娠期，孕產(chǎn)婦對葉酸的需求量增加，但生活中又常常存在葉酸攝入不足，這樣也造成了孕婦體內(nèi)低葉酸的狀態(tài)，影響同型半胱氨酸的代謝，誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥，更增加了妊娠期高血壓的發(fā)病的概率。

2.2 妊娠期的同型半胱氨酸代謝特點 婦女在妊娠期，早期基礎(chǔ)代謝率稍下降，在妊娠中期，尤其妊娠晚期，孕婦的基礎(chǔ)代謝率明顯增加，加之妊娠期能量消耗多，蛋白質(zhì)的需求量增加，合成加速，對維生素B12及葉酸的需求增加，而體內(nèi)自身合成不足，且妊娠中晚期血容量增多，血液稀釋，極易導(dǎo)致體內(nèi)維生素B12及葉酸的缺乏，導(dǎo)致蛋氨酸合成減少，且蛋氨酸合成障礙導(dǎo)致體內(nèi)Hcy的蓄積作用遠(yuǎn)大于血液的稀釋作用，所以妊娠期尤其妊娠中晚期血清Hcy水平顯著較正常孕婦升高、維生素B12和葉酸水平降低。以往有研究發(fā)現(xiàn)，血壓和Hcy水平呈正相關(guān)性[15]，妊娠期高血壓患者也存在此現(xiàn)象，常伴有HHcy，且Hcy水平越高，血壓也越高。

2.3 妊娠期發(fā)生高Hcy的血管內(nèi)皮損傷機(jī)制 妊娠期高血壓疾病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)就是血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮損傷后，可影響內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能，使縮血管因子，如內(nèi)皮素-1、血栓素A2的分泌增加，而舒張血管因子，如一氧化氮、血管內(nèi)皮衍生松弛因子、依前列醇的分泌減少，血管的舒張、收縮因子平衡失調(diào)，繼而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病。

2.3.1 氧化應(yīng)激 Hcy分子中的巰基具有很高的反應(yīng)性及活動性，容易被氧化，在其氧化過程中，會相繼產(chǎn)生一系列的活性氧，如：過氧化氫、超氧化物陰離子、羥自由基等，繼而啟動和誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。其次，Hcy對谷胱甘肽過氧化物酶等其他多種抗氧化酶具有特異性抑制作用，抗氧化的物質(zhì)減少，繼而大大減弱了機(jī)體的抗氧化的功能，導(dǎo)致氧化還原系統(tǒng)失去平衡，機(jī)體相應(yīng)呈現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)，也可以損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞[15]。Hcy也可與一氧化氮反應(yīng)使一氧化氮失活，內(nèi)皮細(xì)胞對表面的抗氧化力減弱。氧化應(yīng)激反應(yīng)會生成過量的氫離子，可刺激血管壁損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少舒血管因子，還會引起鈣離子聚集，從而會使血管收縮[16]。

2.3.2 自身凋亡 Hcy可使低密度脂蛋白出現(xiàn)過氧化，而過氧化的低密度脂蛋白可激活內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡自殺機(jī)制，促進(jìn)其凋亡，血管內(nèi)皮出現(xiàn)凋亡損傷，舒、縮血管因子失衡繼而血管收縮。

2.3.3 同型半胱氨酸可促進(jìn)內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞DNA的合成，同時使c-myc以及fos這兩個癌基因激活，誘導(dǎo)細(xì)胞分裂由靜止期進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，并且合成血管內(nèi)皮細(xì)胞的DNA明顯受限，使管壁增厚，血管舒張功能降低[17]。

2.4 代謝酶基因多態(tài)性機(jī)制 參與Hcy代謝的多種關(guān)鍵酶，其基因突變可能是妊娠期高血壓疾病的一個重要遺傳危險因素，并且基因突變可使患者體內(nèi)的Hcy明顯升高至正常人的11倍左右[18]。其中MTHFR的基因突變導(dǎo)致的妊娠期高血壓疾病更為顯著。MTHFR的基因突變常見的為C677T及A1298C的點突變，第677位點上的C→T及第1 298位點上A→C的多態(tài)性，使其該位點上的蛋白質(zhì)分子氨基酸殘基發(fā)生改變，導(dǎo)致丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，使MTHFR的活性降低[18-19]。在Hcy代謝途徑中，酶活性的影響導(dǎo)致Hcy蓄積，釋放大量活性氧，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，血管平滑肌增生使動脈彈性降低，繼而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病。

3 妊娠期高血壓疾病的治療

妊娠期高血壓的降壓治療在于預(yù)防子癇、胎盤早剝，更重要的是防止心血管意外及保護(hù)胎兒及孕婦的生命安全。而對于妊娠期高血壓，預(yù)防也顯得更為重要。除了常用的拉貝洛爾、硝苯地平等常用降壓藥物及解痙藥物，如硫酸鎂，對于伴有Hcy升高的妊娠期高血壓疾病患者，其治療并不止于調(diào)控血壓，而更強(qiáng)調(diào)降低血清Hcy水平而降低心腦血管事件的發(fā)生概率。

3.1 葉酸的補(bǔ)充 妊娠中晚期婦女的高Hcy水平、低葉酸和低維生素B12水平狀態(tài)，以及Hcy代謝途徑的研究，很多學(xué)者預(yù)測并證實補(bǔ)充葉酸及維生素來降低Hcy水平。

有研究顯示，對于H型高血壓患者補(bǔ)充適量葉酸后，可使體內(nèi)血清Hcy水平下降25%，且心腦血管事件總體發(fā)病率下降18%[21]。一項回顧性研究分析表示：對于H型高血壓患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上額外補(bǔ)充0.8 mg葉酸片，療程為12周，此組患者的血清Hcy水平治療前后及降壓效果都明顯優(yōu)于對照組[22]。之前也有研究證實，每天0.8 mg的葉酸補(bǔ)充有最佳的降低血清Hcy水平的作用[23]，而對于更大劑量及葉酸服用時間對于療效的提升還需進(jìn)一步的研究證實。而在妊娠期高血壓患者中，研究表明，葉酸與維生素B12聯(lián)合應(yīng)用對于降低血漿Hcy水平有更顯著的降低效應(yīng)[24]，有學(xué)者認(rèn)為，為預(yù)防維生素B12神經(jīng)病變的不良反應(yīng)，建議加用甲鈷胺片同時服用，且隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合甲鈷胺組降低效應(yīng)較顯著。一項前瞻性多中心的隊列研究顯示，予2 951例孕婦從孕中期開始補(bǔ)充維生素其中包括葉酸直至妊娠期結(jié)束，從而提高葉酸水平，降低Hcy水平，降低先兆子癇發(fā)生的風(fēng)險[25]。另一項研究顯示口服5 mg/d與0.5 mg/d均可以降低血清Hcy水平，降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生概率，與葉酸劑量無關(guān)，但是每天5 mg/d確實更能降低血清Hcy水平。因此，婦女在孕期適當(dāng)補(bǔ)充葉酸除了預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形的同時也可降低血清Hcy水平，降低妊娠期高血壓疾病發(fā)生的概率，也可減少心腦血管事件的發(fā)生[26]。

3.2 基本治療 對于妊娠高血壓的患者，除了上述所說，還有其最基本的治療，治療原則除了休息、鎮(zhèn)靜、解痙，還需要有效地評估妊娠期高血壓的分度及危險狀況，從而可以有指征地降壓，監(jiān)測孕婦及胎兒情況，必要時選擇終止妊娠[27]。

妊娠期高血壓患者，常用的降壓藥物有：①α、β能腎上腺素受體阻滯劑：如拉貝洛爾，在降壓的同時不會影響胎盤血流量，還可以抗血小板凝集促進(jìn)胎兒肺成熟；②鈣離子通道阻滯劑（CCB類藥物），如：硝苯地平短效或緩釋片，擴(kuò)張全身血管，降壓迅速，降壓的同時還可以解除血管痙攣；③硝酸酯類藥物：如硝普鈉、硝酸甘油，硝酸甘油此常用于合并心衰、急性冠脈綜合癥時高血壓急癥的降壓治療，而硝酸甘油在妊娠期應(yīng)用僅適用于其他降壓藥物無效的高血壓危象的孕婦。④其他：如酚妥拉明、肼屈嗪等；⑤由于孕產(chǎn)婦及胎兒用藥的特殊性，為避免一些藥物對胎兒致畸的副作用，對于孕產(chǎn)婦，常選用A級、B級的藥物，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）屬于D級藥物，有足夠證據(jù)證明對胎兒有危害性，所以為其禁用藥物，不選用。而利尿劑，常常也因為防止血液濃縮、血容量減少再加之孕婦本身的高凝傾向，一般也較少選用。

對于妊娠期高血壓疾病的患者，不同分度的藥物使用也不盡相同，對于妊娠期高血壓及子癇前期輕度的孕產(chǎn)婦，可選用常用的降壓藥物口服或靜點；而對于子癇重度或子癇的患者，硫酸鎂是其一線藥物。

4 展望

妊娠期高血壓疾病是近年來嚴(yán)重威脅母嬰生命安全的疾病之一，因此，要做到早期預(yù)防、早期診斷、早期治療。而在我國，妊娠期高血壓疾病的患者多伴有血清Hcy水平的升高，近年來，HHcy作為心血管疾病風(fēng)險的重要危險因素，因此早期監(jiān)測、早期降低血清Hcy水平可以更大程度地降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率及減少心腦血管事件的發(fā)生率，對改善妊娠期高血壓患者的預(yù)后也具有重要意義。而葉酸可降低血清Hcy的水平，對于妊娠期婦女，在孕期適量葉酸的補(bǔ)充在預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形的同時也為妊娠孕婦自身預(yù)防妊娠期高血壓疾病起到了保駕護(hù)航的作用。

為使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及循證醫(yī)學(xué)在孕產(chǎn)婦疾病診治中發(fā)揮最大的作用，本領(lǐng)域有待更深入研究的內(nèi)容簡單闡述為以下幾個方面：①關(guān)于同型半胱氨酸促進(jìn)妊娠期血壓升高的分子生物學(xué)機(jī)制尚不清楚；②目前尚無妊娠期補(bǔ)充葉酸與Hcy水平的大樣本研究；③關(guān)于妊娠期補(bǔ)充葉酸降低Hcy水平的方案及時機(jī)還沒有出現(xiàn)相關(guān)指導(dǎo)指南；④補(bǔ)充葉酸時聯(lián)合維生素B12的利與弊現(xiàn)在尚不明確，還有待討論。