探討高齡體外受精患者溫和刺激方案中生長(zhǎng)激素預(yù)處理的療效*

張瀟瀟，呂　群

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院生殖中心，成都 610072)

2015年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的“卵巢儲(chǔ)備功能測(cè)試”臨床實(shí)踐指南中指出，年齡>35 歲且6個(gè)月內(nèi)未孕的女性是卵巢儲(chǔ)備功能減退的高危人群[1]。這類患者往往面臨生育困難，需要借助輔助生殖技術(shù)助孕。傳統(tǒng)的促排卵方案對(duì)這類患者并不適用，近年來(lái)，溫和刺激方案、微刺激方案、拮抗劑方案等應(yīng)運(yùn)而生。2015年國(guó)內(nèi)生殖專家發(fā)表了《卵巢低反應(yīng)專家共識(shí)》[2]，文中指出，生長(zhǎng)激素(GH)在卵巢甾體激素合成和卵泡發(fā)育中起重要作用，在體外受精(IVF)中可協(xié)同促性腺激素(Gn)，能促進(jìn)卵巢低反應(yīng)患者的卵泡募集。本文通過(guò)研究卵巢儲(chǔ)備功能減退的高齡IVF患者溫和刺激方案中生長(zhǎng)激素預(yù)處理的臨床療效，按照前瞻性、隨機(jī)、單盲、對(duì)照、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)探討生長(zhǎng)激素對(duì)助孕結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015年6月至2017年1月于四川省人民醫(yī)院生殖中心首次接受輔助生殖助孕，擬行溫和刺激方案的80例高齡女性為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組在促排卵開(kāi)始的前1個(gè)月經(jīng)周期的黃體期(即排卵后6～7 d)開(kāi)始皮下注射GH 4.5 U，1次/日，對(duì)照組整個(gè)過(guò)程不注射GH。經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均自愿加入本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)[3](1)年齡>35歲。(2)滿足以下4項(xiàng)中的任意2項(xiàng):①基礎(chǔ)促卵泡生成素(FSH)≥10 U/L;②雙側(cè)竇卵泡數(shù)≤5個(gè);③抗苗勒氏管激素(AMH)≤1.5 ng/mL;④FSH/促黃體生成素(LH)>3。(3)患者夫婦雙方在IVF術(shù)前檢查未見(jiàn)明顯異常。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡≤35歲；(2)多囊卵巢綜合征；(3)合并腫瘤；(4)合并內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾?。喝缣悄虿　⒁葝u素抵抗、甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進(jìn)；(5)正在服用糖皮質(zhì)激素者；(6)子宮明顯異常，宮腔粘連者。

1.3方法納入研究的患者全部使用溫和刺激方案:月經(jīng)來(lái)潮第2～3天查性激素及陰道B超,若無(wú)異常，于當(dāng)日開(kāi)始服用來(lái)曲唑片(芙瑞，江西恒瑞)5 mg，每日1次，注射用重組人促卵泡激素(樂(lè)寶得，麗珠制藥)150～225 U，助孕期間需根據(jù)陰道B超及血激素了解卵泡發(fā)育情況，必要時(shí)需每日皮下注射Gn釋放激素(加尼瑞克，默沙東)0.25 mg，如卵泡無(wú)生長(zhǎng),則取消治療周期。當(dāng)雙側(cè)卵巢有1～2個(gè)直徑≥18 mm的成熟卵泡時(shí),皮下注射1次重組人絨Gn(艾澤，默克雪蘭諾)250 μg,36～38 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下卵巢穿刺獲取卵母細(xì)胞。胚胎培養(yǎng)第3天若無(wú)取消移植的指針，則改用新鮮胚胎移植；若有多余胚胎可行囊胚培養(yǎng)或者胚胎冷凍保存。移植術(shù)后常規(guī)予以黃體支持，移植后28～30 d再次進(jìn)行腹部B超檢查，了解宮內(nèi)有無(wú)孕囊胎心，因臨床妊娠為宮內(nèi)胚胎有胎心或發(fā)現(xiàn)為宮外孕。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)研究?jī)山M患者年齡、基礎(chǔ)激素水平、不孕年限等一般情況，統(tǒng)計(jì)注射Gn天數(shù)、劑量、取卵數(shù)、內(nèi)膜厚度等,并計(jì)算各組的卵子優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率等。

2　結(jié)　　果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者的年齡、不孕年限、卵巢基礎(chǔ)激素、體質(zhì)量指數(shù)及AMH水平等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及助孕情況比較試驗(yàn)組取卵周期取消率、移植周期取消率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1　　兩組患者一般資料比較

表2　　兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床助孕情況比較

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

3　討　　論

高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退的患者在IVF助孕中常出現(xiàn)卵巢反應(yīng)不佳，周期取消率高，獲卵數(shù)少，胚胎質(zhì)量差，妊娠率低[3]。目前臨床上對(duì)這類患者的處理除了選擇合適的促排卵方案外，也開(kāi)始重視使用某些幫助卵泡發(fā)育藥物的預(yù)處理。常用的預(yù)治療藥物主要有GH類藥物、雄激素、芳香化酶抑制劑等[2]。

GH是由位于垂體前葉分泌的一類單鏈多肽，在體內(nèi)成脈沖式分泌，近年來(lái)，有研究在竇卵泡階段在卵母細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了GH受體[4]，且有大量研究發(fā)現(xiàn)，它在卵巢組織中有廣泛的分泌表達(dá)，為GH參與卵泡發(fā)育提供了基礎(chǔ)[5-6]。但既往對(duì)卵巢低反應(yīng)患者的研究中，GH通常作為Gn，主要在進(jìn)行促排卵階段與Gn同步添加[7]。

2015年WEALL等[8]報(bào)道使用GH預(yù)處理與未作GH預(yù)處理的胚胎進(jìn)行對(duì)照研究，通過(guò)自身前后對(duì)照發(fā)現(xiàn)，GH預(yù)處理能夠直接改善胚胎的整倍體率，獲得更多的優(yōu)質(zhì)胚胎，并且能改善妊娠結(jié)局。這一報(bào)道讓GH的研究從與Gn合并短程使用向影響小竇卵泡發(fā)育的預(yù)處理過(guò)渡[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組臨床妊娠率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于對(duì)照組，取卵周期取消率、移植周期取消率較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。考慮GH預(yù)處理讓GH在人體內(nèi)作用時(shí)間更長(zhǎng)，使其與體內(nèi)的GH受體結(jié)合更充分，更能提高體內(nèi)GH水平。GH作用時(shí)間的延長(zhǎng)及體內(nèi)GH水平的增高，更能增加高齡女性體內(nèi)促黃體生成素受體水平，增加卵巢芳香化酶活性，更提高了外源性Gn的作用效果，改善卵巢儲(chǔ)備及胚胎質(zhì)量，提高臨床妊娠率[10]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，GH預(yù)處理還能減少周期取消率，也為患者節(jié)省了時(shí)間，減輕了經(jīng)濟(jì)壓力。本研究中試驗(yàn)組的注射Gn天數(shù)與Gn總量雖數(shù)值較對(duì)照組減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能是由于本研究樣本量較小，后期可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù)進(jìn)行研究。

綜上所述，GH預(yù)處理有助于提高臨床妊娠率及優(yōu)質(zhì)胚胎率，改善高齡卵巢儲(chǔ)備功能降低的IVF患者其妊娠結(jié)局,為進(jìn)一步研究提供了一定的依據(jù)。但對(duì)于GH預(yù)處理的最佳時(shí)機(jī)和劑量還需要多中心、大樣本的前瞻性臨床研究加以證實(shí)。

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