依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療糖尿病并發(fā)高脂血癥的療效觀察

王 芳（成都藥材供應(yīng)站，四川成都610017）

糖尿病全球發(fā)病率逐年升高，是目前危害人類健康的主要疾病之一。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，目前我國(guó)糖尿病的發(fā)病率為11.6%，其中多數(shù)為2型糖尿病[1]。糖尿病可造成脂代謝、糖代謝機(jī)制紊亂，極易引發(fā)高脂血癥，是促進(jìn)冠心病和腦動(dòng)脈硬化發(fā)生的重要因素之一[2]。由此可見，2型糖尿病患者在控制血糖的同時(shí)加強(qiáng)對(duì)高脂血癥的治療可以阻止或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，從而達(dá)到延緩或減少心、腦、腎血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

目前主張對(duì)糖尿病患者進(jìn)行積極降脂治療。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）于2017年新頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出，對(duì)于無其他心血管危險(xiǎn)因素的40～75歲糖尿病患者，考慮在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療，而針對(duì)有其他心血管危險(xiǎn)因素的40～75歲糖尿病患者，考慮在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用高強(qiáng)度的他汀類藥物治療[3]。但他汀類藥物降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的效果不具有線性量效關(guān)系，即使用藥劑量增加1倍，其調(diào)脂療效僅在原有基礎(chǔ)上增加約6%[4]。同時(shí)又有研究顯示，他汀類藥物治療可能誘導(dǎo)新的糖尿病發(fā)生，大劑量他汀類藥物在減少主要心血管終點(diǎn)事件的同時(shí)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也顯著增加，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[5]。對(duì)于患已有糖尿病的患者，應(yīng)用大劑量高強(qiáng)度他汀類藥物進(jìn)行降脂治療需要權(quán)衡其利弊。目前，臨床正積極尋找其他降脂的藥物與他汀類聯(lián)用，以期更安全合理進(jìn)行降脂治療。依折麥布（EZT）作為膽固醇吸收抑制劑，與他汀類藥物聯(lián)用可以針對(duì)體內(nèi)2種膽固醇主要來源——產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮更強(qiáng)的抑制作用，這種聯(lián)合應(yīng)用為降脂治療提供了新的途徑。目前，針對(duì)糖尿病并發(fā)高脂血癥患者的相關(guān)研究報(bào)道主要是中強(qiáng)度瑞舒伐他?。≧SV）（10 mg/d）單用或與 EZT 聯(lián)用的療效觀察[6-8]，尚無RSV與EZT聯(lián)用與高強(qiáng)度RSV（20 mg/d）單用的療效比較。而針對(duì)他汀治療后血脂仍未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，是進(jìn)一步增加他汀類藥物治療劑量還是采用他汀類藥物聯(lián)用EZT治療，目前尚缺乏相關(guān)臨床研究。因此，作者設(shè)計(jì)試驗(yàn)，觀察并比較了EZT聯(lián)合中強(qiáng)度RSV與單用中強(qiáng)度RSV或單用高強(qiáng)度RSV對(duì)糖尿病并發(fā)高脂血癥患者的降脂效果及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2016年12月本站門診或住院患者收治的2型糖尿病并發(fā)高脂血癥患者78例，其中男42例，女36例；年齡40～75歲，平均（57.3±10.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病的診斷符合 ADA的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）高脂血癥診斷符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]；（3）入院前4周內(nèi)未服用他汀類及EZT等調(diào)脂藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型的糖尿病患者；（2）有他汀類藥物過敏史患者。將入選患者隨機(jī)分為中強(qiáng)度他汀組、高強(qiáng)度他汀組和聯(lián)合用藥組三組，每組26例。三組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后，所有患者均給予基礎(chǔ)治療，包括飲食控制及應(yīng)用降糖藥物處理。在此基礎(chǔ)上，中強(qiáng)度他汀組給予RSV（阿斯利康公司）10 mg，口服，每天1次；高強(qiáng)度他汀組給予RSV 20 mg，口服，每天1次；聯(lián)合用藥組給予EZT（先靈葆雅公司）10 mg，口服，每天1次，RSV 10 mg，口服，每天1次。三組均連續(xù)給藥12周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察治療前后三組的血糖指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、餐后 2 h血糖（2hPG）]、血脂指標(biāo)[LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）及總膽固醇（TC）]及肝腎功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和肌酸激酶（CK）]。觀察2組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍、CK大于正常上限5倍時(shí)終止試驗(yàn)，有肌病者及時(shí)報(bào)告并隨訪。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議》[10]評(píng)估患者臨床治療效果。顯效：患者TC下降幅度大于20%，HDL-C升高大于0.26 mmol/L；有效：患者TC下降幅度10%～20%，HDL-C升高0.10～0.26 mmol/L；無效：患者血脂水平未改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，三組間數(shù)據(jù)分析采用方差分析，隨后行LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者臨床療效比較 經(jīng)過12周的治療后，聯(lián)合用藥組患者治療總有效率略高于高強(qiáng)度他汀組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合用藥組患者治療總有效率顯著優(yōu)于中強(qiáng)度他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 三組患者臨床療效比較

2.2 三組患者治療前后血糖及血脂水平比較 治療前，三組患者血糖和血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組患者血糖和血脂水平均較治療前明顯改善，其中聯(lián)合組血脂水平改善最明顯，中強(qiáng)度他汀組及高強(qiáng)度他汀組TC、LDL-C水平改善情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者治療前后血糖和血脂水平比較（±s，mmol/L）

表2 三組患者治療前后血糖和血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：與治療前時(shí)間，aP＜0.05；與中強(qiáng)度他汀組比較，bP＜0.05；與高強(qiáng)度他汀組比較，cP＜0.05

組別中強(qiáng)度他汀組高強(qiáng)度他汀組聯(lián)合用藥組時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TC 6.38±1.31 4.75±1.23a 6.34±1.26 3.75±1.07ab 6.36±1.29 3.37±1.12abc TG 2.55±0.48 1.64±0.45a 2.54±0.47 1.41±0.38a 2.56±0.51 1.39±0.42a LDL-C 4.38±1.25 3.45±1.09a 4.39±1.14 2.46±0.76ab 4.38±1.21 2.18±0.84abc HDL-C 0.77±0.23 0.79±0.24 0.76±0.21 0.80±0.27 0.76±0.21 0.81±0.24 FPG 6.98±0.84 6.13±0.74a 7.01±0.89 6.15±0.78a 7.03±0.95 6.16±0.72a 2hPG 10.17±2.14 8.75±1.66a 10.21±2.43 8.57±1.59a 10.21±2.31 8.54±1.78a

2.3 三組治療前后肝腎功能變化情況 三組治療前后ALT、AST和CK水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 三組治療前后肝腎功能變化情況比較（±s，U/L）

表3 三組治療前后肝腎功能變化情況比較（±s，U/L）

組別中強(qiáng)度他汀組高強(qiáng)度他汀組聯(lián)合用藥組時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后ALT 25.34±2.84 24.87±2.73 24.76±2.59 24.66±2.23 25.76±2.78 25.66±2.31 AST 23.71±2.47 23.41±2.38 23.53±2.48 23.64±2.44 23.64±2.37 23.87±2.39 CK 129.39±14.13 131.26±11.78 130.37±11.29 132.45±13.47 131.46±11.31 132.37±13.14

2.4 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，但均可耐受，在治療過程中無一例因不良反應(yīng)退出。中強(qiáng)度他汀組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，1例肌痛和1例頭痛；高強(qiáng)度他汀組出現(xiàn)3例肌痛，1例乏力和1例頭痛；聯(lián)合用藥組出現(xiàn)1例皮膚瘙癢，1例肌痛。高強(qiáng)度他汀組肌痛不良反應(yīng)發(fā)生率（11.54%）高于其余兩組（3.85%、3.85%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

2型糖尿病患者由于胰島β細(xì)胞功能缺陷、胰島素相對(duì)缺乏或胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝紊亂，從而使血糖升高。而糖尿病本身除了糖代謝紊亂外，還伴隨有脂肪、蛋白質(zhì)和水、電解質(zhì)的紊亂，因而進(jìn)一步導(dǎo)致脂蛋白脂酶、卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶等活性降低，肝脂酶活性升高，出現(xiàn)血脂異常[2]。有研究顯示，即使是在相同心血管疾病的危險(xiǎn)因素情況下，2型糖尿病患者心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率較非糖尿病患者高2～4倍。而高TC、TG和LDL-C在心血管疾病的進(jìn)程中都是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。而糖尿病患者無論是否并發(fā)冠心病或存在并發(fā)冠心病危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)代謝的紊亂得到改善后，均可以降低及延緩心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，因此，從長(zhǎng)期預(yù)后的角度來看，血脂異常達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，就應(yīng)早期接受藥物調(diào)脂治療[9]。

血漿中的膽固醇是血脂的主要成分，其來源主要有2條途徑，一條途徑是腸道吸收，另一條途徑是外周組織和肝臟合成。RSV作為新一代他汀類藥物，具有用量較少、調(diào)脂作用較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)[10]。目前，10 mg/d RSV即可達(dá)到中等強(qiáng)度的降脂效果，而20 mg/d RSV即可達(dá)到高強(qiáng)度的降脂效果。RSV屬于水溶性他汀類藥物，具有不易在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，而僅少量經(jīng)CYP酶系代謝，藥物相互作用較小等特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床[11]。EZT作為一種新型的膽固醇選擇性吸收的抑制藥物，其作用機(jī)制是阻斷脂質(zhì)在腸道的吸收，這與其他的調(diào)脂藥物不同，二者聯(lián)用可以從吸收和合成2條途徑雙重阻斷，協(xié)同發(fā)揮作用[12]。此外，EZT幾乎不經(jīng)細(xì)胞色素酶代謝，很少與其他藥物相互影響，有良好的安全性和耐受性。

在已有研究中，大多是在相同RSV劑量的情況下聯(lián)用EZT，比較治療效果[6-8]。但針對(duì)他汀治療后血脂仍未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病合并高脂血癥的患者，無論是進(jìn)一步增加他汀治療劑量還是他汀聯(lián)用EZT治療目前尚缺乏相關(guān)臨床研究。因此，本研究在觀察RSV相同劑量單用或與EZT聯(lián)用的同時(shí)，還進(jìn)一步觀察了RSV與EZT聯(lián)用與大劑量RSV單用的療效和安全性比較；結(jié)果顯示，10 mg RSV與10 mg EZT聯(lián)用療效優(yōu)于10 mg RSV 單用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而與20 mg RSV療效相當(dāng)，甚至更優(yōu)，不良反應(yīng)更少，安全性更高。

綜上所述，針對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥的患者，RSV聯(lián)用EZT治療的療效顯著優(yōu)于中強(qiáng)度RSV，略優(yōu)于高強(qiáng)度RSV，但不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于高強(qiáng)度RSV，提示與單用RSV相比，EZT聯(lián)合RSV更適用于2型糖尿病合并高脂血癥的患者。

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