肝硬化失代償期患者血清CA-125水平的影響因素及臨床意義

易 航，呂 琳，楊朝霞，何 松（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

CA-125是黏蛋白家族的一種大分子糖蛋白，存在于卵巢腫瘤的上皮細(xì)胞內(nèi)，在上皮性卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌患者中血清CA-125水平可明顯升高，其是主要用于卵巢癌的診斷和預(yù)后判斷的一種腫瘤相關(guān)抗原[1-2]。但CA-125的特異性較低，在一些良性疾病如慢性心功能不全、慢性肝病尤其是肝硬化、結(jié)核性腹膜炎等疾病中仍可出現(xiàn)升高[3-5]。既往研究顯示，肝硬化患者的CA-125水平可明顯升高，其升高程度可能與肝功能及腹腔積液相關(guān)，而與肝硬化失代償期CA-125的具體影響因素及對相關(guān)預(yù)測的評估價值的研究相對較少[6]。本研究通過對肝硬化失代償期患者血清CA-125水平、自發(fā)性腹膜炎（SBP）、肝功能Child-Pugh分級等資料進(jìn)行匯總，分析引起肝硬化失代償期患者CA-125水平升高的影響因素，探討CA-125在此類患者病情評估中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1—6月在本科住院治療的肝硬化失代償期患者共292例，其中男203例，年齡22～89歲，平均（52.5±11.1）歲；女 89例，年齡 29～87歲，平均（62.4±10.4）歲。匯總所有患者的病因，SBP、合并肝癌、腹腔積液程度、肝性腦病，轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素（TB）、甲胎蛋白（AFP）、血清CA-125水平，凝血酶原時間（PT），以及肝功能Child-Pugh分級等情況。所有患者均排除結(jié)核、除肝癌以外的其他惡性腫瘤，女性患者均排除婦科相關(guān)腫瘤及相關(guān)炎癥疾病。本組患者基本臨床資料見表1。

表1 患者基本臨床資料

1.2 方法 所有入院患者完成詳細(xì)病史采集及體格檢查，抽取空腹靜脈血完善肝功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物等化驗(yàn)指標(biāo)，影像學(xué)方面完善腹部彩超、腹部增強(qiáng)CT或MRI等檢查，根據(jù)臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查綜合評估患者SBP、肝癌、肝性腦病、腹腔積液程度。采用臨床上最常用的反映肝功能的Child-Pugh分級評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝功能評分及等級評定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示。采用Pearson單因素相關(guān)性分析尋找血清CA-125水平的可能相關(guān)影響因素，每種影響因素的不同亞組的血清CA-125水平比較采用單因素ANOVA分析，兩兩比較采用WilcoxonW檢驗(yàn)。通過多元線性回歸分析排除各因素相互之間的影響。通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析血清CA-125水平對肝硬化失代償期相關(guān)重要指標(biāo)的預(yù)測敏感度、特異度，以及預(yù)測最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清CA-125水平影響因素的單因素分析 通過單因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清CA-125水平與年齡、SBP、腹腔積液、肝性腦病、TB水平及Child-Pugh分級呈顯著正相關(guān)，與血清Alb水平呈顯著負(fù)相關(guān)性。見表2。

表2 血清CA-125水平影響因素的單因素相關(guān)性分析

相關(guān)重要影響因素在不同情況下的血清CA-125水平見圖1。SBP患者血清CA-125水平為（372.64±295.71）U/mL，顯著高于無SBP患者的（136.47±191.31）U/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）（圖1A）。少量腹腔積液、中-大量腹腔積液CA-125水平分別為（150.58±160.52）U/mL 和（428.40±257.77）U/mL，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），同時均明顯高于無腹腔積液患者（44.85±64.91）U/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000、0.000）（圖 1B）。肝性腦病患者 CA-125 水平為（269.02±306.76）U/mL，高于無肝性腦病患者的（163.77±216.65）U/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032）（圖1C）。不同Child-Pugh分級患者之間血清CA-125水平也隨分級升高而升高，B級[（309.56±278.89）U/mL]和C級[（354.96±285.77）U/mL]肝功患者血清CA-125水平均明顯高于A級患者[（124.19±182.67）U/mL]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000、0.000），而 B、C 級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.429）（圖 1D）。

圖1 不同因素影響下血清CA-125水平比較

2.2 影響血清CA-125水平的多因素分析 為了排除各個因素之間的相互影響，進(jìn)一步進(jìn)行了多元線性回歸分析，結(jié)果提示僅有SBP和腹腔積液是血清CA-125水平的影響因素（P=0.005、0.001），其他因素在排除相互之間的影響后，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其中，SBP的B為85.966，即在排除其他因素影響的情況下，出現(xiàn)SBP的患者較無SBP的患者血清CA-125水平升高；腹腔積液的B為161.850，表明排除其他影響因素后腹腔積液程度每增加一個級別，血清CA-125水平平均升高161.850 U/mL，差異統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 血清CA-125相關(guān)影響因素的多元線性回歸分析

2.3 血清CA-125對SBP和中-大量腹腔積液的預(yù)測評估 血清CA-125預(yù)測SBP的準(zhǔn)確性通過生成受試者工作特征曲線（ROC曲線）進(jìn)行分析評估，可以看出曲線下面積（AUC）為 0.772，其 95%CI為 0.696～0.848。通過約登指數(shù)找到CA-125最佳臨界點(diǎn)為180.50 U/mL（圖2A虛線所示），此時預(yù)測SBP的敏感度為70.5%，特異度為75.4%。

血清CA-125預(yù)測中-大量腹腔積液的ROC曲線圖見圖 2B，AUC 為 0.927（95%CI0.896～0.958），其 CA-125 最佳臨界點(diǎn)為135.00 U/mL，此時預(yù)測腹腔中-大量積液的敏感度可以達(dá)到88.3%，特異度為84.2%（圖2B虛線所示）。

圖2 血清CA-125對SBP和中-大量腹腔積液預(yù)測的ROC曲線

3 討 論

CA-125是一種上皮細(xì)胞產(chǎn)生的高度糖化蛋白，最初用于卵巢癌的診斷和監(jiān)測，正常卵巢上皮不表達(dá)CA-125，而當(dāng)其發(fā)生癌變時則明顯升高[7]。有研究指出，CA-125對于卵巢癌的診斷缺乏敏感度和特異度，其在其他一些婦科疾病如盆腔炎、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥及妊娠等情況時也可能會增高[8]。此外，在一些其他類型的惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等，以及一些良性疾病如腹膜炎、腹腔積液等情況時也會出現(xiàn)CA-125的升高[9]。而CA-125作為評估肝硬化基礎(chǔ)上肝癌形成的一種分子標(biāo)志物仍然存在爭議[10]。

臨床上越來越多的文獻(xiàn)報道，肝硬化時CA-125水平會有不同程度的升高，其升高水平對肝硬化失代償期病情的評估有一定的指導(dǎo)意義，然而眾多研究中并未研究具體CA-125預(yù)測的最佳臨界點(diǎn)[6，11]。本研究通過分析影響血清CA-125升高的因素發(fā)現(xiàn)，血清CA-125水平與年齡、SBP、腹腔積液、肝性腦病、TB及Child-Pugh分級呈顯著正相關(guān)，而與血清Alb水平呈負(fù)相關(guān)，尤其在出現(xiàn)大量腹腔積液、Child-Pugh B級或C級的情況時CA-125有明顯升高，這與之前的相關(guān)研究報道結(jié)果相符，初步考慮CA-125的升高可在一定程度上判斷肝功能的變化及腹腔積液程度等相關(guān)指標(biāo)[6]。同時本研究也發(fā)現(xiàn)，在這些研究中僅僅分析了相關(guān)因素與CA-125之間的線性關(guān)系，而沒有充分考慮到這些因素相互之間的影響。本研究通過多因素回歸分析排除各因素之間的影響后發(fā)現(xiàn)，只有SBP和腹腔積液程度是僅有的2個影響血清CA-125水平的因素，而其他的相關(guān)因素包括肝功能分級，雖然有線性關(guān)系，但對于其評價則存在明顯的相互影響，因而可能會引起預(yù)測的不準(zhǔn)確甚至失誤。

在得到相關(guān)影響因素的結(jié)果后，本課題組希望進(jìn)一步探尋血清CA-125預(yù)測SBP及腹腔積液程度的預(yù)測臨界值，以及預(yù)測相關(guān)準(zhǔn)確度的分析。通過分別繪制SBP、中-大量腹腔積液與血清CA-125關(guān)系的ROC曲線，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個曲線的AUC都達(dá)到了0.7以上，因而都具有較好的診斷敏感度與特異度。而在分析少量腹腔積液與CA-125的ROC曲線時，因其AUC明顯低于0.7，特異度和敏感度都較差，因而未納入結(jié)果分析。從本研究的2個ROC曲線中尋找到最佳敏感度和特異度的臨界點(diǎn)，可以看出，CA-125預(yù)測腹腔中-大量積液的ROC曲線弧度更大，更靠近圖形左上角，其精確性更高，因而當(dāng)CA-125達(dá)到135.00 U/mL時其敏感度、特異度就能達(dá)到80%以上。同理，由于ROC曲線相對弧度稍小，為使預(yù)測SBP的敏感度和特異度達(dá)到70%以上，則需要CA-125水平高于180.50 U/mL。關(guān)于SBP和腹腔積液時血清CA-125升高的機(jī)制目前尚不十分清楚。有報道指出，在肝硬化失代償期，腹膜受到機(jī)械牽拉或者炎癥刺激后出現(xiàn)增厚，毛細(xì)血管及擴(kuò)張淋巴管增多，通透性增加，腹腔積液量增多[12-13]。而腹膜炎癥時腹膜間皮細(xì)胞可以產(chǎn)生CA-125，通過吸收進(jìn)入血液循環(huán)，同時肝硬化時門體分流明顯，隨門靜脈入肝滅活的CA-125減少，且肝硬化失代償期廣泛內(nèi)臟血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血量減少，從而使血清CA-125水平升高[14-15]。

本研究結(jié)果表明，肝硬化失代償期患者在發(fā)生SBP和腹腔積液時血清CA-125水平均會升高，升高程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且通過血清CA-125的水平可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測SBP風(fēng)險及腹腔積液的嚴(yán)重程度，是一種評估肝硬化患者病情的有效指標(biāo)。

[1]COOPER BC，SOOD AK，DAVIS CS，et al.Preoperative CA 125 levels：an Independent prognostic factor for epithelial ovarian cancer[J].Obstet Gynecol，2002，100（1）：59-64.

[2]SANTILLAN A，GARG R，ZAHURAK ML，et al.Risk of epithelial ovarian cancer recurrence in patients with rising serum CA-125 levels within the normal range[J].J Clin Oncol，2005，23（36）：9338-9343.

[3]BUYS SS，PARTRIDGE E，BLACK A，et al.Effect of screening on ovarian cancer mortality：the Prostate，Lung，Colorectal and Ovarian（PLCO）CancerScreeningRandomizedControlledTrial[J].JAMA，2011，305（22）：2295-2303.

[4]YILMAZ MB，NIKOLAOU M，COHEN SOLAL A.Tumour biomarkers in heart failure：is there a role for CA-125?[J].Eur J Heart Fail，2011，13（6）：579-583.

[5]CHENG DL，XU H，LU ZJ，et al.Clinical features and etiology of Budd-Chiari syndrome in Chinese patients：a single-center study[J].J Gastroenterol Hepatol，2013，28（6）：1061-1067.

[6]孫成都，孫剛，郭明洲，等．血清CA125在肝硬化患者中的臨床意義及相關(guān)因素研究[J]．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（5）：501-505．

[7]JACOBS I，BAST R C.The CA 125 tumour-associated antigen：a review of the literature[J].Hum Reprod，1989，4（1）：1-12.

[8]BAST RC，XU FJ，YU YH，et al.CA 125：the past and the future[J].Int J Biol Markers，1999，13（4）：179-187.

[9]CHOI W I，QAMA D，LEE MY，et al.Pleural cancer antigen-125 levels in benign and malignant pleural effusions[J].Int J Tuberc Lung Dis，2013，17（5）：693-697.

[10]CHENG DL，XU H，LV WF，et al.The significance of serum CA-125 elevation in Chinese patients with primary Budd-Chiari syndrome：a multicenter study[J].Gastroenterol Res Pract，2015，2015：121060.

[11]XIAO WB，LIU YL.Elevation of serum and ascites cancer antigen 125 levels in patients with liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol，2003，18（11）：1315-1316.

[12]王青嬌，毛華，黃純熾．腹膜通透性與腹水形成的關(guān)系及機(jī)制研究進(jìn)展[J]．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20（11）：1073-1074．

[13]ANDRIANIFAHANANA M，MONIAUX N，BATRA SK.Regulation of mucin expression：Mechanistic aspects and implications for cancer and inflammatorydiseases[J].BiochimBiophysActa，2006，1765（2）：189-222.

[14]SEVINC A，CAMCI C，TURK HM，et al.How to interpret serum CA 125 levels in patients with serosal involvement?A clinical dilemma[J].Oncology，2003，65（1）：1-6.

[15]CHEEMA H，BARGMAN JM.Cancer antigen 125 as a biomarker in peritoneal dialysis：mesothelial cell health or death?[J].Perit Dial Int，2013，33（4）：349-352.