腹腔感染中的相關(guān)病原菌及其特點(diǎn)

黃金健，任建安

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京軍區(qū)總醫(yī)院 普通外科，江蘇 南京 210002)

腹腔感染是外科感染的一大難題，隨著越來越多的外科手術(shù)的開展[1- 2]以及各種類型的腹部外傷，腹腔感染的發(fā)生率明顯增高。與此同時(shí)，隨著臨床上抗菌素的不合理應(yīng)用導(dǎo)致臨床感染中病原菌的耐藥問題日趨突出[3]，兩者的聯(lián)合效應(yīng)致使病人乃至整個(gè)社會(huì)對(duì)腹腔感染承擔(dān)了巨大的損失，為此，作者希望通過回顧分析近年來臨床上對(duì)于腹腔感染的相關(guān)病原學(xué)報(bào)道，歸納出國內(nèi)目前腹腔感染的細(xì)菌種類以及耐藥情況，分析感染耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)因素，從而為腹腔感染患者減少耐藥菌的感染提供一點(diǎn)思路。

1 腹腔感染的分類

腹腔感染根據(jù)其病原學(xué)的特點(diǎn)可以分為社區(qū)獲得性腹腔感染以及醫(yī)院獲得性腹腔感染，兩者在致病菌的種類以及疾病嚴(yán)重度上是有顯著差異的[4]。Zhang等[5]的一項(xiàng)前瞻性腹腔感染的流行病學(xué)研究顯示，對(duì)于輕中度的社區(qū)獲得性腹腔感染而言主要是單一的革蘭陰性菌感染，而在重度腹腔感染中病原菌的種類是多樣的；對(duì)于醫(yī)院獲得性腹腔感染而言，主要是革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的混合感染。這些致病菌在不同的環(huán)境下出現(xiàn)不同程度的耐藥，因此在腹腔感染中強(qiáng)調(diào)腹腔感染的分類，對(duì)于初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素的選擇有一定的指導(dǎo)意義。

2 病原菌的分布情況

Yang等[6]在2002至2009年間對(duì)腹腔感染病原學(xué)監(jiān)測(cè)的研究顯示，在腹腔感染中大腸桿菌占所有革蘭陰性病原菌的82.9%，其中≥4%的細(xì)菌從多到少分別是大腸桿菌(49.2%)、肺炎克雷伯菌(16.9%)、陰溝腸桿菌(5.8%)。需要注意的是，超過一半的大腸桿菌和1/3的肺炎克雷伯菌為超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)陽性，非腸桿菌中銅綠假單胞菌(8.4%)最為常見，其次是鮑曼不動(dòng)桿菌(4.6%)。趙春江等的研究顯示在革蘭陽性致病菌中，以屎腸球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌最為多見，分別占總病原菌的8.31%、4.60%、4.30%[7]。除此之外有研究表明,真菌病在腹腔感染中也有發(fā)生[8- 9]。

3 腹腔感染中常見病原菌及其耐藥

目前病原菌的耐藥機(jī)制主要包括以下方面：(1)固有耐藥性[10- 11]：這種特性通常由細(xì)菌的DNA控制，且能在細(xì)菌傳代中延續(xù)下去，例如腸球菌對(duì)絕大多數(shù)的頭孢菌素天然耐藥。(2)抗生素的作用位點(diǎn)的改變：例如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等致病菌中GyrA、ParE基因編碼DNA解旋酶以及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，其發(fā)生突變后將使喹諾酮類抗生素失效[12]，此外，腸球菌中青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的變化使得其與抗生素結(jié)合力發(fā)生改變，從而產(chǎn)生耐藥[10]。(3)滅活酶的產(chǎn)生：常見的包括ESBL、AmpC酶以及碳青霉烯酶這3類β內(nèi)酰胺酶，近年來包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌以及銅綠假單胞菌在內(nèi)的多種細(xì)菌產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的菌株的增多，是臨床耐藥率增加的一個(gè)重要原因[13- 15]。(4)降低其外膜的通透性：例如大腸桿菌外膜的孔蛋白OmpA、OmpF、OmpC等的數(shù)量減少可以降低抗生素的通透性，此外，OprD2是亞胺培南的特異性通道，其減少或缺失可以使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥[16- 17]。(5)生物膜的產(chǎn)生：例如肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌在導(dǎo)管相關(guān)性感染中會(huì)產(chǎn)生生物膜進(jìn)行自我保護(hù)，從而對(duì)抗生素耐藥[18- 19]。(6)主動(dòng)排外系統(tǒng)：例如大腸桿菌RND(resistance nodulation cell division)家族的AcrAB- TolC、銅綠假單胞菌種的MexAB- OprM 3組外輸系統(tǒng)組合可以將抗生素再次泵出菌體外，從而產(chǎn)生耐藥，并且最近的研究顯示RND家族中使用ND技術(shù)可以使RND的3組外輸系統(tǒng)組合進(jìn)行重組，這也解釋了臨床上出現(xiàn)一些少見的含有MexB的大腸桿菌的原因[20]?？傊?，致病菌在抗生素壓力的選擇下，其質(zhì)粒和染色體的突變會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥基因，這是臨床上出現(xiàn)越來越多耐藥株的根本原因。

3.1 大腸桿菌

大腸桿菌在腹腔感染的致病菌中最為常見，作為一類腸道的常駐菌群，在人體內(nèi)環(huán)境失衡時(shí)開始致病。在國內(nèi)多個(gè)腹腔感染的細(xì)菌耐藥性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)ESBL陽性的大腸桿菌比ESBL陰性的大腸桿菌的耐藥率高得多[21]，且ESBL陽性的大腸桿菌比例呈增長趨勢(shì)[22]。近年來，大腸桿菌對(duì)于第2、第3代頭孢，第3代喹諾酮類，氨基糖苷類抗生素的耐藥較為明顯，而對(duì)于第4代喹諾酮、氨基糖苷類的阿米卡星、碳青霉烯類以及頭孢菌素聯(lián)合酶抑制劑仍保持著較高的敏感性[23]，因此在臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥時(shí)要充分考慮大腸桿菌在腹腔感染中的地位及其耐藥情況，選擇敏感性較高的抗生素。

3.2 肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌是1883年Friedlander在大葉性肺炎的痰液中分離出來的[24]，該菌同大腸桿菌一樣存在于人體中，是一種條件致病菌。根據(jù)其夾膜多糖(K抗原)分型至少有78種血清型，其中與腹腔感染較為密切的有K1、K2、K57型，這些血清型都為高毒力株，受到rmpA、iroB和iucA基因的調(diào)控[25]。以往的研究多顯示這些高毒力的耐藥株較經(jīng)典型的肺炎克雷伯菌更不容易產(chǎn)生耐藥，但是近年來國內(nèi)外多個(gè)研究均報(bào)道已分離出產(chǎn)ESBL的高毒力肺炎克雷伯菌，這需要引起臨床醫(yī)生的足夠重視[26]。Stephen等的一項(xiàng)包括亞洲人群在內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，對(duì)于ESBL陰性的肺炎克雷伯菌，對(duì)3、4代頭孢菌素，第3代喹諾酮，碳青霉烯類抗生素等多數(shù)均保持著超過90%的藥物敏感性，但是對(duì)于ESBL陽性的肺炎克雷伯菌，僅僅是碳青霉烯類藥物保持著較好的效果[27]。而國內(nèi)的耐藥性分析顯示院內(nèi)獲得性的腹腔感染中，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類、哌拉西林他唑巴坦以及阿米卡星的敏感性高于其他種類的抗生素[28]。除此之外，對(duì)于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，其14 d病死率超過30%，目前在這類細(xì)菌的處理上主張使用抗生素的聯(lián)合用藥。

3.3 綠膿假單胞菌

又稱銅綠假單胞菌，也屬于條件致病菌，在普通培養(yǎng)基上培養(yǎng)時(shí)由于其釋放綠膿素而呈現(xiàn)綠色，其對(duì)生長環(huán)境的選擇性低且易產(chǎn)生耐藥，因此在醫(yī)院獲得性腹腔感染中較為常見。其主要通過釋放毒素和蛋白分解酶損傷機(jī)體組織。在臨床耐藥性的研究中，陳宏斌等報(bào)道在腹腔感染中多重耐藥的銅綠假單胞菌的發(fā)生率為15.9%，高于其他部位的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)包括碳青霉烯類在內(nèi)的多種抗生素都沒有滿意的敏感性，除了多黏菌素B的敏感性仍大于90%[23]。

3.4 鮑曼不動(dòng)桿菌

鮑曼不動(dòng)桿菌由于其臨床的耐藥問題以及自身在環(huán)境中較強(qiáng)的生存力，已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌，其主要通過莢膜、菌毛、產(chǎn)物酶等對(duì)人體造成傷害。目前，鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)出現(xiàn)了耐碳青霉烯的菌株以及廣泛耐藥的菌株，需要引起重視。同時(shí)，在近年來對(duì)其的監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)絕大多數(shù)抗生素都產(chǎn)生了較高比例的耐藥[23]，僅對(duì)多黏菌素B和替加環(huán)素有大于90%的敏感性[7]。

3.5 腸球菌

在腹腔感染中糞腸球菌以及屎腸球菌在腸球菌中最常見，因此作者在腸球菌方面僅僅探討這兩種細(xì)菌目前的臨床特點(diǎn)。有研究顯示目前屎腸球菌較糞腸球菌在數(shù)量上居多，并且其在藥敏方面除了米諾環(huán)素外，對(duì)其他抗生素的耐藥也多于糞腸球菌[7,23,29]。目前發(fā)現(xiàn)腸球菌在醫(yī)院獲得性的腹腔感染數(shù)量要遠(yuǎn)比社區(qū)獲得性的腹腔感染要多，且呈現(xiàn)增長趨勢(shì)，尤其是近些年來報(bào)道的耐萬古霉素的腸球菌增多[30]，給臨床工作帶來了巨大麻煩。除了這種特殊的耐藥株外，我國的臨床研究顯示其對(duì)替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素、達(dá)托霉素等仍具有較好的敏感性[7，23，29]。

3.6 葡萄球菌

在腹腔感染中，以金黃色葡萄球菌以及凝固酶陰性的葡萄球菌為主，近年來，臨床上報(bào)道了許多耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌以及耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌，其與青霉素結(jié)合蛋白的改變以及表達(dá)滅活酶有關(guān)，從而導(dǎo)致國內(nèi)大型教學(xué)醫(yī)院耐藥的發(fā)生率較高，分別達(dá)50%和70%左右，對(duì)包括3代頭孢菌素、3代喹諾酮類、紅霉素等抗生素達(dá)到了50%甚至更高的耐藥率，而對(duì)替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素等仍然保持著幾乎100%的敏感[7,23,29]。

3.7 真菌

近年來，合并真菌感染在腹腔感染中越來越多見，通常發(fā)生在免疫功能下降的病人中，以白色念珠菌導(dǎo)致的侵襲性念珠菌病最多見，此外非白色念珠菌的發(fā)病率也在逐漸上升。臨床上目前常用的抗真菌藥物有兩性霉素B、氟康唑以及以卡泊芬凈為代表的棘白菌素類[31]。有學(xué)者主張?jiān)诟骨桓腥局腥绶蛛x得到白色念珠菌則推薦使用氟康唑，若出現(xiàn)耐藥則改用卡泊芬凈[32]。氟康唑的耐藥主要與外排泵基因表達(dá)過度、羊毛甾醇14- α- 去甲基化酶(14- DM)的基因突變及生物被膜形成有關(guān)，而棘白霉素的耐藥主要與FKS編碼的葡聚糖合成酶的變化有關(guān)[33]。此外，在對(duì)臨床真菌的監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)唑類的耐藥率最高，高達(dá)30%左右，但對(duì)兩性霉素B仍保持著超過90%的敏感性[34- 35]。

4 腹腔感染患者耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素

腹腔感染中，如果外科感染灶切除的效果良好，那么24 h的抗生素預(yù)防性使用已經(jīng)足夠了，但是如果感染源控制不佳就會(huì)使抗生素的使用增加，對(duì)病原菌造成壓力，就會(huì)篩選出耐藥菌。Oteo等[36]報(bào)道在社區(qū)獲得性腹腔感染中，抗生素的多次暴露史以及患者存在合并癥使得患者不得不接受多種抗生素治療，為此會(huì)增加耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)。Swenson等[37]發(fā)現(xiàn)在腹腔感染中約79%的耐藥菌來自醫(yī)院獲得性感染，也是因?yàn)樵卺t(yī)院經(jīng)驗(yàn)性用藥時(shí)多藥聯(lián)合在減少病人死亡率的同時(shí)增加了細(xì)菌的負(fù)擔(dān)，致使耐藥株的產(chǎn)生[37]。Philippe等一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后持續(xù)性腹膜炎與病人疾病嚴(yán)重度、是否伴有真菌感染以及是否有理想的感染源控制手段有關(guān)，同時(shí)一旦發(fā)生持續(xù)性的腹膜炎并進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)，腹腔感染的病原菌會(huì)隨著手術(shù)次數(shù)的增加發(fā)生改變同時(shí)開始產(chǎn)生耐藥株[38]。Seguin等[39]在對(duì)外科ICU病人多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素分析中發(fā)現(xiàn)，住院前3個(gè)月內(nèi)的抗菌藥物使用以及兩次手術(shù)間隔時(shí)間大于5 d是產(chǎn)生多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)因素[39]?？傊?，腹腔感染中耐藥株的出現(xiàn)與抗生素的暴露史密切相關(guān)。

5 減少腹腔感染病原菌耐藥的策略

目前為了減少臨床的耐藥菌，在抗生素的使用上有學(xué)者提出了de- escalation方案，即抗生素的降階梯使用方案，其主要內(nèi)容包括在經(jīng)驗(yàn)性抗生素的使用之前首先留取臨床樣本進(jìn)行培養(yǎng)，在經(jīng)驗(yàn)性治療的2～3 d后根據(jù)培養(yǎng)的結(jié)果選用敏感的窄譜抗生素或者當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果陰性時(shí)停用抗生素，從而減少對(duì)細(xì)菌的壓力[40]。在抗生素連續(xù)足量使用5～7 d后，如患者的腹腔感染癥狀仍然存在，那么需要評(píng)估患者是否需要進(jìn)一步的外科感染源控制或者是感染了新的耐藥菌。除此之外，鑒于腹腔感染有一定的特殊性，滿意的感染源控制手段往往能大幅度減輕患者的感染癥狀，縮短抗生素的使用時(shí)間，因此在臨床規(guī)避耐藥株方面具有十分重要的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道腹腔感染的病人在接受充分的感染源控制后，平均8 d的抗生素療程和平均4 d的療程相比在病人手術(shù)切口感染、腹腔感染的復(fù)發(fā)以及30 d 的死亡率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是能推遲切口感染和腹腔感染復(fù)發(fā)的時(shí)間，所以對(duì)于這部分病人而言，縮短抗生素的使用時(shí)間可能會(huì)減少臨床的耐藥菌株而不影響療效[41]。在抗生素的指導(dǎo)使用方面，目前有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，對(duì)于存在嚴(yán)重感染的ICU病人，降鈣素原小于0.5 ng·ml-1或者降低峰值的80%以上后停用抗生素能減少抗生素的使用時(shí)間，但不影響療效[42- 43]。在耐藥菌方面有文獻(xiàn)報(bào)道，患者對(duì)抗生素缺乏了解也是導(dǎo)致其濫用的一個(gè)方面[44]，因此在整個(gè)社會(huì)普及抗生素的相關(guān)知識(shí)顯得十分重要[45]。同時(shí)在臨床處理感染的策略中，一些新的抗生素有望給臨床帶來更多的選擇，例如美國2015- 2- 25獲批的頭孢他啶/阿維巴坦在成人復(fù)雜的腹腔感染中有很好的療效，但目前在國內(nèi)仍未上市。

6 總 結(jié)

腹腔感染的病原學(xué)特點(diǎn)隨著時(shí)間以及地區(qū)的不同而不同，因此，對(duì)當(dāng)?shù)夭≡牧餍胁W(xué)監(jiān)測(cè)往往在經(jīng)驗(yàn)性用藥時(shí)會(huì)有幫助，但是相同的一點(diǎn)是臨床上腹腔感染的耐藥菌數(shù)量在呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，這與抗生素的不合理使用有很大的關(guān)系，因此，多方面促進(jìn)抗生素的合理使用尤為重要。

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