膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的研究及治療進(jìn)展

李婉麗，李建國(guó)

(武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬中南醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430000)

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，是危重癥患者的常見并發(fā)癥之一。序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)中，血小板作為評(píng)分項(xiàng)目中的一個(gè)，是膿毒癥患者的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。研究顯示，ICU收治的患者中血小板下降越快，其病死率越高。目前臨床中，對(duì)膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的處理，多結(jié)合患者自身病情，視血小板下降程度給予輸注血小板。藥物治療相對(duì)較少，但與其相關(guān)的臨床研究越來越多，本文對(duì)膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的機(jī)制及治療進(jìn)行綜述。

1 血小板的生物學(xué)功能

血小板是骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿脫落下來的一個(gè)小塊胞質(zhì)，是最小的細(xì)胞，直徑1～8 μm不等，而且具有很大的個(gè)體差異性。雖然血小板沒有細(xì)胞核，但是其保留了從巨核細(xì)胞來源的mRNA，體外研究發(fā)現(xiàn)血小板可以合成蛋白質(zhì)。而且，基礎(chǔ)研究顯示，血小板含有血小板顆粒(α顆粒、dense顆粒)、線粒體、溶酶體等多種細(xì)胞器，可以儲(chǔ)存和分泌血小板因子4(PF4)、P選擇素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、二磷酸腺苷(ADP)等介質(zhì)[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，血小板在維持血管壁完整性和出凝血過程中有著重要作用。近些年來越來越多的研究表明，血小板及其活化產(chǎn)物在炎癥及免疫中發(fā)揮重大作用，參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程；參與機(jī)體的急慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集浸潤(rùn)及其與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附[2]。從這個(gè)角度來說，血小板可作為一種“炎癥細(xì)胞”參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

2 膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的流行病學(xué)調(diào)查

在美國(guó)，因膿毒癥而死亡的人數(shù)占美國(guó)總死亡人數(shù)的1%。發(fā)病原因如肺部、腹腔感染及各種原因?qū)е碌母腥局率顾拗髅庖呤д{(diào)，從而發(fā)生危及生命的器官功能障礙[3]。而且隨著病情進(jìn)展，可能發(fā)展為感染性休克，極大地增加了患者的病死率[4]。雖然，近些年來，針對(duì)膿毒癥的對(duì)癥措施從早期積極地抗感染、液體復(fù)蘇到針對(duì)各個(gè)器官功能的支持治療等應(yīng)用，但是總體的病死率仍居高不下。危重癥患者易繼發(fā)血小板計(jì)數(shù)減少，高達(dá)50%的患者在ICU住院期間并發(fā)血小板減少，5%～20%并發(fā)嚴(yán)重血小板減少，血小板計(jì)數(shù)<50×109/L。最初有研究表明，在所有的血小板減少癥患者中，膿毒癥是導(dǎo)致血小板減少的最主要原因[5]。Ree IMC等[6]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥使新生兒病死率增加了近4倍，而革蘭氏陰性菌所致膿毒癥的病死率是革蘭氏陽性菌膿毒癥新生兒病死率的6倍。

3 膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的機(jī)制研究

在血小板減少危重癥患者中，膿毒癥患者>50%[7]，膿毒癥作為宿主對(duì)感染所致的失調(diào)的宿主反應(yīng)，炎癥反應(yīng)階段主要是促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生及免疫細(xì)胞的激活。導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的機(jī)制主要包括血小板生成減少，消耗增加，免疫因素等[8]。膿毒癥時(shí)，感染損傷巨核細(xì)胞，各種毒素及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生也抑制骨巨核細(xì)胞功能，導(dǎo)致血小板的產(chǎn)生減少。而且膿毒癥時(shí)，失調(diào)的宿主反應(yīng)激活血小板，直接作用使血小板表面的受體、蛋白相互作用以及血小板顆粒內(nèi)釋放一些因子。間接作用包括如vWF因子、纖維蛋白原等血漿蛋白的相互作用以及免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞(Kupffer cell)、中性粒細(xì)胞的激活，使血小板消耗增加，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板減少[9-10]。膿毒癥時(shí)也容易導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血，進(jìn)而導(dǎo)致血小板大量消耗。在膿毒癥發(fā)病過程中各種各樣的因素導(dǎo)致血小板被激活，增強(qiáng)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，通過正反饋的形式使得失調(diào)的宿主反應(yīng)不斷放大，在這過程中，血小板不斷被破壞消耗，且最終不能回到血液循環(huán)中，使得血小板數(shù)量下降。Toll樣受體是一種通過識(shí)別病毒、細(xì)菌及真菌等病原體相關(guān)分子模式的受體，它引發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放。其在固有免疫系統(tǒng)中起重要作用，并且最終可以激活獲得性免疫系統(tǒng)。在機(jī)體受到感染入侵時(shí)，TLR4 表達(dá)水平明顯上調(diào)，在膿毒癥狀態(tài)下顯著升高，并且隨病情嚴(yán)重程度而改變[11]?；A(chǔ)研究表明，血小板表面可以表達(dá)功能性Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)[12]，這可能是膿毒癥時(shí)血小板減少的可能機(jī)制之一。

4 膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的診斷

目前血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)<10×109/L，由膿毒癥導(dǎo)致的血小板計(jì)數(shù)下降至<10×109/L為膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥。現(xiàn)今研究較多的是膿毒癥患者血小板相關(guān)參數(shù)對(duì)其病死率的影響，血小板降低的膿毒癥患者中，血小板平均體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)及大型血小板比率(P-LCR)升高顯著，可能提示著由于血小板計(jì)數(shù)的減少，患者骨髓代償增生能力相應(yīng)地增強(qiáng)，血小板因此更易聚集，從而使血液處于高凝狀態(tài)，形成微血栓甚至最終導(dǎo)致多臟器功能障礙，血小板的相關(guān)參數(shù)或許可以代表膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)程度、血小板活性及骨髓代償增生程度，也可以間接發(fā)硬其病情的嚴(yán)重程度[13]。另外還有研究認(rèn)為，血小板的相對(duì)變化度能夠反映患者病情和治療敏感性，進(jìn)而能較好地預(yù)測(cè)其預(yù)后[14]。另一項(xiàng)法國(guó)的大型研究表明，感染性休克患者早期24 h內(nèi)，血小板減少癥可能可以作為該類ICU患者28 d存活率的診斷指標(biāo)[15]。還有研究者檢測(cè)膿毒癥患者血小板聚集功能及P選擇素、活化GPⅡb/Ⅲa等血小板活化指標(biāo)的變化及其意義。結(jié)果顯示膿毒癥患者，其血小板處于高激活狀態(tài)，血小板聚集率升高顯著，易導(dǎo)致患者發(fā)生血栓，血小板聚集率及活化指標(biāo)可以作為判斷器官功能損害的指標(biāo)之一[16]。血小板計(jì)數(shù)水平聯(lián)合血乳酸水平及APACHE II(急性生理與慢性健康評(píng)分)可作為膿毒癥患者病情及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)[17-18]。

5 膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的治療

5.1 血小板輸注

準(zhǔn)確找尋膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的病因，針對(duì)病因，控制感染，是治療關(guān)鍵。目前臨床上多基于循證醫(yī)學(xué)推薦的血小板輸注指南[19]，在沒有其他的危險(xiǎn)因子存在的情況下，患者可以輸注血小板的臨界值為 10×109/L ，其中的危險(xiǎn)因子包括膿毒癥、同時(shí)使用抗生素或有出血傾向，研究發(fā)現(xiàn)這一臨界值與更高的臨界值是一樣安全的。有出血傾向時(shí)輸注血小板的臨界值為20×109/L[20]。輸注血小板時(shí)需排除血栓性血小板減少性紫癜、肝素誘導(dǎo)血小板減少癥等血小板輸注禁忌證的患者。然而臨床對(duì)血液制品的需求逐年增加，單采血小板資源短缺、保存期限短暫，且輸注血小板可能出現(xiàn)輸血相關(guān)細(xì)菌污染、傳播疾病、自身抗體產(chǎn)生及血小板輸注無效等不良反應(yīng)[21]。因此臨床上輸注血小板需嚴(yán)格掌握其輸注指征，結(jié)合患者病情進(jìn)行輸注血小板。Li MF等[22]的一項(xiàng)臨床研究顯示，血小板減少與膿毒癥患者血小板去涎酸作用增加有關(guān)。奧司他韋的加入可以顯著提高血小板反應(yīng)率，縮短血小板恢復(fù)時(shí)間，減少血小板輸注。

5.2 促血小板生成素(TPO)

TPO是體內(nèi)重要的造血生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟。并且可以分裂形成有功能的血小板。對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用, 包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟, 從而提高血小板。肺和腎臟是產(chǎn)生TPO的兩個(gè)主要器官。而重組人血小板生成素(rhTPO)則是利用基因重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)過提純制成的血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤化療和免疫因素所導(dǎo)致的血小板減少患者，rhTPO能夠明顯提高患者的血小板水平，使血小板水平盡快恢復(fù)正常，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。唐廣等[24]研究發(fā)現(xiàn)急性髓系白血病患者化療后，rhTPO和重組人白介素11(rhIL-11)均能減少血小板減少癥持續(xù)的時(shí)間及需要輸注的血小板的數(shù)量，促進(jìn)血小板的恢復(fù)。而且能夠減少出血的風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)。研究也證實(shí)rhTPO的臨床應(yīng)用和推廣優(yōu)于rhIL-11，且兩種藥物均能被患者耐受。Wu Q等[25]的一項(xiàng)隨機(jī)、開放、安慰劑對(duì)照的多中心研究顯示，這是首次在不同人群中評(píng)估rhTPO在膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥患者中的安全性和有效性的研究，rhTPO的積極作用可能僅存在于手術(shù)患者中。對(duì)于內(nèi)科感染性疾病患者(例如肺炎敗血癥)，rhTPO的作用可能不同。

5.3 白介素11(IL-11)

白介素11(IL-11)是一種最近發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。IL-11來源于骨髓基質(zhì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)，可增強(qiáng)白介素-3刺激巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)。與白介素-6和白介素-7的活性相似，但化學(xué)結(jié)構(gòu)明顯不同，不含半胱氨酸殘基。臨床上重組人白介素11(rhIL-11)適應(yīng)證主要為實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥；同時(shí)有白細(xì)胞減少癥的患者在一定條件下可聯(lián)合使用重組人粒細(xì)胞刺激因子 (重組人G-CSF)。研究表明，IL-11具有保護(hù)作用，可以加速血小板的恢復(fù)，顯著降低炎癥反應(yīng)程度，從而降低膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥患者的病死率[26]。但rhIL-11不良反應(yīng)較多，可引起水鈉潴留、房顫等毒副反應(yīng)[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，在登革熱患者中，應(yīng)用rhIL-11對(duì)嚴(yán)重的血小板減少癥是有用的。但其在膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的患者應(yīng)用rhIL-11相對(duì)較少，臨床研究也較少，臨床方面主要以輸注血小板為主，升血小板藥物使用較謹(jǐn)慎。

6 展 望

膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其發(fā)病率高，病死率高，是ICU中患者死亡的主要原因。血小板減少與膿毒癥患者的免疫反應(yīng)紊亂、疾病嚴(yán)重程度以及病死率相關(guān)。膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的確切機(jī)制尚不清楚，這可能是一種多因素現(xiàn)象。如果在這個(gè)過程中出現(xiàn)一個(gè)明顯的或主要的途徑，這可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。隨著對(duì)血小板的認(rèn)識(shí)逐步加深及膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥機(jī)制的深入研究，未來將會(huì)針對(duì)其發(fā)病機(jī)制所進(jìn)行有效的治療。目前臨床上局限于輸注單采血小板進(jìn)行血小板減少的補(bǔ)充，未能從病因發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行治療，各種升血小板藥物局限于腫瘤化療后、血液科相關(guān)疾病的治療。藥物臨床研究也均以小樣本單中心的研究為主，未來期望進(jìn)行大樣本多中心多地區(qū)的升血小板藥物的臨床研究，進(jìn)而證實(shí)其藥物有效性，膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥能夠得到有效的治療。