磷酸肌酸鈉在手足口病并發(fā)心肌損害的臨床效果觀察及對(duì)機(jī)體免疫的影響研究

蒙小燕

（廣西壯族自治區(qū)來賓市人民醫(yī)院 兒科，廣西 來賓 546100）

手足口病（hand foot and mouth disease, HFMD）是腸道病毒感染導(dǎo)致的傳染病，通常發(fā)病于＜5歲的兒童，會(huì)導(dǎo)致患兒的手、足以及口腔等位置出現(xiàn)皰疹。手足口病屬于自限性疾病，但是71型腸道病毒會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)心肌炎等癥狀。部分重癥患兒數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭或者是心律失常[1]。所以對(duì)手足口病并發(fā)心肌損害的患兒而言，需要在確診之后及時(shí)采取針對(duì)性的治療措施，從而避免病情惡化。本院應(yīng)用磷酸肌酸鈉治療手足口病并發(fā)心肌損害患兒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月‐2017年6月本院收治的手足口病并發(fā)心肌損害患兒3 260例為治療組，男1 800例，女1 460例；年齡3個(gè)月～3歲，中位年齡1.2歲。選取同期收治的手足口病并發(fā)心肌損害患兒3 369例為對(duì)照組，男1 800例，女1 569 例，年齡3個(gè)月～3歲，中位年齡1.1歲。監(jiān)護(hù)人均知情同意本研究，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；兩組患兒的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒均根據(jù)衛(wèi)生部制訂的診療指南給予針對(duì)性治療，包括減輕腦水腫、補(bǔ)液以及抗病毒治療等。對(duì)照組患兒在此基礎(chǔ)上給予靜脈滴注大劑量維生素C，100 mg/（kg·d），1次/d，持續(xù)治療7 d。治療組患兒在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予磷酸肌酸鈉注射液（北京利祥制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20068079），小于等于1歲的患兒0.5 g/d，大于1歲的患兒1 g/d，持續(xù)治療7 d[2]。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效和無效，具體為：治療之后患兒的心肌酶譜指標(biāo)、體征癥狀以及心電圖都恢復(fù)到正常水平，未出現(xiàn)心臟并發(fā)癥為顯效；治療之后患兒的心肌酶譜指標(biāo)下降，癥狀體征以及心電圖顯著改善為有效；治療之后患兒的心肌酶譜指標(biāo)無改善，癥狀體征以及心電圖無明顯變化為無效[3]；總有效率=（顯 效 +有效） /總例數(shù)×100%。②觀察對(duì)比兩組患兒癥狀體征消失時(shí)間。③治療后抽取患兒的靜脈血，離心之后采集血清待檢。④免疫比濁法檢測超敏-C反應(yīng)蛋白（high sensitive C reactive protein, hs- CRP）；自動(dòng)分析儀檢測患兒心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)［例如：肌酸激酶（creatine kinase, CK）、同工酶（creatine kinase isoenzyme, CKMB）、氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase, AST）以及肌鈣蛋白I（cardiac troponin I, cTn-I）］ ；酶聯(lián)免疫法測定白介素-4（interleukin-4, IL-4）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、白介素-17（interleukin-17, IL-17）以及干擾素-γ（interferon-γ, IFN-γ）；免疫比濁法檢測患兒的細(xì)胞免疫（如：CD3+、CD4+、和CD8+）以及體液免疫指標(biāo)［免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；中位年齡組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效情況比較

治療組患兒治療總有效率為98.48%（3 309/3 360），顯著高于對(duì)照組患兒的79.70%（2 685/3 369）；兩組患兒臨床治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患兒癥狀體征消失時(shí)間比較

治療組患兒肢體抖動(dòng)、發(fā)熱、膝腱反射以及多睡嗜睡等臨床癥狀消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組患兒（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患兒hs-CRP以及心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)情況比較

治療組患兒 hs-CRP、CK-MB、CK、cTn和AST等心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組患兒（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患兒IL-4、IL-6、IL-10、IL-17以及IFN-γ指標(biāo)情況比較

治療組患兒IL-4、IL-6和IL-17水平均顯著低于對(duì)照組患兒，同時(shí)IFN-γ、IL-10水平均顯著高于對(duì)照組患兒，兩組患兒IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、IL-10水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組患兒機(jī)體免疫功能情況比較

治療組患兒CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM水平顯著高于對(duì)照組患兒（P＜0.05）；治療組患兒CD8+水平顯著低于對(duì)照組患兒（P＜0.05）。見表5。

表1 兩組患兒臨床療效情況比較 例

表2 兩組患兒癥狀體征消失時(shí)間比較 （±s, d）

表2 兩組患兒癥狀體征消失時(shí)間比較 （±s, d）

組別 例數(shù) 肢體抖動(dòng) 發(fā)熱 膝腱反射 多睡嗜睡對(duì)照組 3 369 3.6±1.7 4.6±1.8 7.2±2.6 4.5±1.2治療組 3 260 2.4±0.9 3.2±1.5 4.3±1.9 2.6±1.1 t值 11.258 12.034 15.843 12.643 P值 0.018 0.029 0.018 0.023

表3 兩組患兒hs-CRP以及心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)情況比較 （±s）

表3 兩組患兒hs-CRP以及心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)情況比較 （±s）

組別 例數(shù) hs-CRP/(mg/L) CK-MB/(u/L) CK/(u/L) cTn-I/(ng/L) AST/(IU/L)對(duì)照組 3 369 8.5±0.8 30.9±2.4 218.9±16.3 0.5±0.4 35.6±3.2治療組 3 260 3.3±0.4 18.4±1.5 155.4±10.8 0.2±0.1 23.4±1.5 t值 11.853 12.036 15.493 10.348 12.426 P值 0.019 0.021 0.012 0.043 0.035

表4 兩組患兒hs-CRP以及心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)情況比較 （±s）

表4 兩組患兒hs-CRP以及心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)情況比較 （±s）

組別 例數(shù) IL-4/(pg/ml) IL-6/(pg/ml) IL-10/(pg/ml) IL-17/(pg/ml) IFN-γ/(ng/ml)對(duì)照組 3 369 61.5±5.4 25.1±2.6 15.3±1.5 15.6±1.2 22.4±1.9治療組 3 260 24.3±2.2 15.8±1.3 28.4±2.2 9.4±0.6 35.4±3.6 t值 15.483 13.062 13.881 12.965 13.408 P值 0.028 0.019 0.035 0.022 0.015

表5 兩組患兒機(jī)體免疫功能情況比較 （±s）

表5 兩組患兒機(jī)體免疫功能情況比較 （±s）

組別 例數(shù) 細(xì)胞免疫/% 體液免疫/(g/L)CD3+ CD4+ CD8+ IgA IgG IgM對(duì)照組 3 369 48.1±3.6 25.4±2.9 22.4±2.5 0.8±0.1 0.6±0.1 8.1±0.6治療組 3 260 55.2±3.9 29.3±2.2 15.4±1.6 1.3±0.2 1.4±0.2 9.3±0.8 t值 11.358 10.641 11.956 11.546 12.263 11.849 P值 0.014 0.013 0.011 0.039 0.038 0.019

3 討論

手足口病是一種全球性的流行病，多發(fā)于夏秋季節(jié)，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。病情輕微的患者低熱甚至不發(fā)熱，無需住院治療，隔離治療10天之后患兒往往可以痊愈。中度以及重度患者需要住院治療。相關(guān)研究的結(jié)果顯示，超過50%的重癥手足口病患兒感染腸道病毒7l型[5]。這一病毒會(huì)導(dǎo)致患兒的病情進(jìn)展快，同時(shí)容易出現(xiàn)肺水腫，影響到心肌功能。磷酸肌酸鈉是細(xì)胞能量的補(bǔ)充劑，在人體細(xì)胞當(dāng)中的含量為10 mmol/ L左右，在肌肉收縮過程當(dāng)中有不容忽視的重要影響。磷酸肌酸鈉作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①能夠作為高耗能細(xì)胞當(dāng)中三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）濃度的調(diào)節(jié)劑，高耗能細(xì)胞包括心肌細(xì)胞、腎細(xì)胞、腦細(xì)胞以及骨骼肌細(xì)胞等，這些器官當(dāng)中有一個(gè)突出的共同點(diǎn)，那就是需要在活動(dòng)環(huán)節(jié)大量消耗ATP，這就需要磷酸肌酸鈉進(jìn)行轉(zhuǎn)化，同時(shí)將能量從生成位置轉(zhuǎn)移到消耗位置[6]。②磷酸肌酸鈉一方面可以保護(hù)心肌的收縮功能，從而有效恢復(fù)心肌收縮力以及舒張壓，另一方面可以維持細(xì)胞當(dāng)中ATP水平，降低CK損失，從而最大限度避免發(fā)生細(xì)胞膜損害問題。③磷酸肌酸鈉有抗過氧化的功能，還可以直接參與到氨基酸生成，從而加速神經(jīng)細(xì)胞以及血管的再生。簡言之，磷酸肌酸鈉可借助于改善人體當(dāng)中心腦組織的能量代謝以及循環(huán)，避免氧自由基出現(xiàn)，抑制氧自由基對(duì)人體細(xì)胞帶來不良影響，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[7]。

本研究為治療組患兒應(yīng)用磷酸肌酸鈉進(jìn)行治療，并同應(yīng)用維生素C的對(duì)照組患兒進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果提示治療組患兒治療總有效率顯著高于對(duì)照組患兒（P＜0.05），以上結(jié)果表明磷酸肌酸鈉治療手足口病合并心肌損害患兒的效果較為理想。

手足口病并發(fā)心肌損害的患兒往往合并有心肌損傷以及炎癥因子和免疫功能的變化，這是因?yàn)槭肿憧诓〔《灸苡绊懶募〖?xì)胞，誘發(fā)心肌壞死以及炎癥反應(yīng)，而免疫反應(yīng)也會(huì)進(jìn)一步加劇損傷程度[8]。hs-CRP是肝臟生成分泌的時(shí)相蛋白，同病原菌結(jié)合之后會(huì)激活人體的補(bǔ)體系統(tǒng)，其含量水平不受藥物以及激素的影響，因此能夠客觀反應(yīng)患者的病情。相關(guān)研究的結(jié)果顯示，手足口病并發(fā)心肌損害的患兒，其心肌酶譜各項(xiàng)指標(biāo)往往明顯升高，并且升高的幅度同患兒的病情存在正相關(guān)[9]。CK-MB在人體心肌細(xì)胞當(dāng)中的含量比較高，心肌細(xì)胞遭到損傷之后能夠釋放到血液循環(huán)當(dāng)中，可以說是早期診斷的可靠指標(biāo)。cTn-I也是重要的心肌酶譜指標(biāo)，雖然特異性較高但是敏感性不夠理想，因此需要聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行檢測。AST能夠體現(xiàn)乳酸脫氫酶的活性水平，在發(fā)生心肌損傷之后水平顯著升高[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組患兒hs-CRP、CK-MB、CK、cTn以及AST心肌酶譜指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組患兒（P＜0.05），表明應(yīng)用磷酸肌酸進(jìn)行治療能夠降低患兒的心肌酶譜指標(biāo)水平，有效保護(hù)患兒的心肌功能。

手足口病患兒往往存在明顯的炎癥反應(yīng)，并發(fā)心肌損傷患兒的炎癥狀態(tài)更加典型，而炎癥反應(yīng)會(huì)加劇心肌損害。IL-6作為主要的炎癥介質(zhì)之一，同時(shí)也是常見的免疫調(diào)節(jié)因子，IL-10有著比較理想的抗炎功能以及抑制免疫活性的功能，從而可以抑制人體當(dāng)中的巨噬細(xì)胞分泌炎性因子，借助于這一途徑發(fā)揮抗病毒的效果。。IL-17的來源主要是Thl7細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞生成前炎癥因子，從而激活炎性反應(yīng)。Thl細(xì)胞要想發(fā)揮作用離不開IFN-γ，而Th2細(xì)胞要想發(fā)揮作用則需要IL-4。手足口病并發(fā)心肌損害之后，患兒身體內(nèi)部的Th2細(xì)胞就會(huì)占據(jù)顯著的優(yōu)勢(shì)，大量生成分泌IL-4，同時(shí)抑制TNF-γ[11]。本研究結(jié)果提示，治療組患兒IL-4、IL-6以及IL-17水平顯著低于對(duì)照組患兒，同時(shí)IFN-γ以及IL-10水平顯著高于對(duì)照組患兒（P＜0.05）。本結(jié)果提示應(yīng)用磷酸肌酸鈉治療可以保護(hù)心肌并且發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，減輕患兒的炎性水平。

手足口病并發(fā)心肌損害患兒普遍存在著免疫功能異常的問題，涉及到細(xì)胞免疫的異常以及體液免疫的異常，而免疫功能降低之后會(huì)加劇患兒的心肌損害程度。CD3+、CD4+以及CD8+是人體當(dāng)中最為關(guān)鍵的免疫細(xì)胞，CD3+水平能夠體現(xiàn)出整體層面的細(xì)胞免疫水平，而CD4+是輔助性的一種T細(xì)胞。與此同時(shí)CD8+屬于毒性T細(xì)胞。體液免疫可以說是人體必不可少的免疫功能，能夠有效刺激機(jī)體生成IgA、IgA以及IgM等抗體[12]。其中IgA抗體可以發(fā)揮抗病毒的治療效果，可以說是人體抵抗病原體的關(guān)鍵屏障之一。IgM屬于人體體液免疫應(yīng)答當(dāng)中，早期生成的一種免疫球蛋白，也是臨床上用來診斷手足口病患兒的常用指標(biāo)。IgG能夠中和病毒以及游離毒素，是一種能夠穿透胎盤的球蛋白，能夠參與到機(jī)體的防御過程。本研究結(jié)果顯示，治療組患兒CD3+、CD4+、IgA、IgG和IgM水平顯著高于對(duì)照組患兒（P＜0.05）；治療組患兒CD8+水平顯著低于對(duì)照組患兒（P＜0.05）。此結(jié)果提示磷酸肌酸鈉可以提高患兒的免疫功能，從而縮短患兒的康復(fù)進(jìn)程，對(duì)于改善患兒的預(yù)后質(zhì)量有重要價(jià)值。

綜上所述，手足口病并發(fā)心肌損害患兒應(yīng)用磷酸肌酸鈉治療，有利于改善治療效果，提高患兒的機(jī)體免疫功能，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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