雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療中國(guó)炎癥性腸病患者療效及安全性的Meta分析

廖　煜,楊天文

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院消化內(nèi)科,永川　402160;*通訊作者,E-mail:ytw2079999@qq.com)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),是一組慢性復(fù)發(fā)性非特異性腸道炎癥疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)及克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。其發(fā)病受多種因素影響,如感染、免疫、遺傳及腸道菌群失調(diào)等[1]。炎癥性腸病多見(jiàn)于歐美國(guó)家,但近年來(lái)我國(guó)人群發(fā)病數(shù)量也日趨上升,在臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重感以及全身癥狀,也可有腸外表現(xiàn)。內(nèi)鏡下表現(xiàn)結(jié)直腸黏膜血管紋理模糊或消失、充血水腫、出血及潰瘍等。其診斷依靠臨床、內(nèi)鏡和病理,診療困難大,易反復(fù)發(fā)作,目前尚無(wú)有效方法預(yù)防及治愈該疾病[2]。

氨基水楊酸制劑常用藥物美沙拉嗪是全球公認(rèn)治療IBD的一線藥物,對(duì)輕、中度患者疾病活動(dòng)期及緩解期均有較好療效,但長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致許多不良反應(yīng)及藥物抵抗。益生菌作為輔助療法尚未作為常規(guī)藥物使用,曾有關(guān)于高加索人群的研究[3-5]顯示:益生菌組與對(duì)照組對(duì)比并未顯示其在炎癥性腸病誘導(dǎo)緩解期的優(yōu)越性,亦不能改變患者腸道菌群,但對(duì)指導(dǎo)治療我國(guó)炎癥性腸病的意義不大。雙歧桿菌三聯(lián)活菌作為常用益生菌對(duì)中國(guó)IBD患者臨床療效尚無(wú)明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究主要通過(guò)Meta分析方法對(duì)研究結(jié)果綜合分析,來(lái)討論在中國(guó)人群中雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)于IBD的療效性及安全性,為雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪在IBD的實(shí)際治療過(guò)程中提供理論上的有力證據(jù)。

1　資料與方法

1.1　納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型納入公開(kāi)發(fā)表的雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療炎癥性腸病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),無(wú)論是否采用盲法。語(yǔ)種限制為中、英文。

1.1.2研究對(duì)象①根據(jù)《2007對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》[6]或者《2012我國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[7]的標(biāo)準(zhǔn),確診為炎癥性腸病;②年齡≥12歲的青少年和成年人,國(guó)籍為中國(guó)，性別和民族不限。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①疾病活動(dòng)程度為重度;②不能獲得摘要或全文,無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究;③結(jié)局指標(biāo)不一致的研究。

1.1.4干預(yù)措施試驗(yàn)組:雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪;對(duì)照組:美沙拉嗪或其他。所有納入研究的受試者治療療程≥4周。

1.1.5結(jié)局指標(biāo)①總有效;②無(wú)效;③臨床癥狀評(píng)分;④內(nèi)鏡評(píng)分(Baron、Rachmilewitz);⑤DAI評(píng)分;⑥腫瘤壞死因子-α(TNF-α);⑦紅細(xì)胞沉降率(ESR);⑧C反應(yīng)蛋白(CRP);⑨IL-8;⑩IL-10;超氧化物酶(SOD);丙二醛(MDA);不良反應(yīng)事件。

1.2　文獻(xiàn)檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)中英文數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed、VIP、The Cochrane Library(2017年5期)、WanFang Data,文獻(xiàn)來(lái)源日期為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間到2017年5月。中文檢索詞為:雙歧桿菌三聯(lián)活菌、美沙拉嗪、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病,英文檢索詞為:Bifidobacterium Triple Live Bacteria;Live Combined Bifidobacterium,Lactobacillus and Enterococcus;Mesalamine;Mesalazine;Inflammatory Bowel Disease;Ulcerative Colitis;Crohn’s Disease。

此外,對(duì)其余的相關(guān)期刊、會(huì)議論文、雜志等進(jìn)行人工檢索,并且聯(lián)系文獻(xiàn)相關(guān)作者以獲得通過(guò)上述檢索方法沒(méi)得到的信息。檢索策略以PubMed為例:

#1 Inflammatory Bowel Disease OR Ulcerative Colitis OR Crohn’s Disease

#2 Bifidobacterium triple viable bacteria OR live combined bifidobacterium,lactobacillus and enterococcus

#3 Mesalamine OR Mesalazine

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3　文獻(xiàn)篩選和資料提取

兩位評(píng)價(jià)者嚴(yán)格依據(jù)排除與納入標(biāo)準(zhǔn),分別單獨(dú)篩選獲得相關(guān)文獻(xiàn)并提取相關(guān)資料,對(duì)于意見(jiàn)不相符的則通過(guò)討論來(lái)解決,必要時(shí)可通過(guò)第三方(項(xiàng)目負(fù)責(zé)人)進(jìn)行相關(guān)評(píng)判。首先通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的摘要和題目?jī)?nèi)容的初步篩選,發(fā)現(xiàn)不符合條件的文獻(xiàn)后進(jìn)行排除,進(jìn)而對(duì)獲得的文獻(xiàn)通過(guò)全文閱讀進(jìn)行復(fù)篩,最后決定是否納入。

提取的資料內(nèi)容有以下:①納入文獻(xiàn)的基本內(nèi)容:文獻(xiàn)作者、論文標(biāo)題、期刊發(fā)表信息(年、卷、期、頁(yè)碼)等;②研究過(guò)程中的使用的干預(yù)方法和手段、研究對(duì)象的基線特性以及受觀察時(shí)間;③和質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)的重要因素;④研究所關(guān)注的測(cè)量數(shù)據(jù)結(jié)果和目的指標(biāo)。

1.4　納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

對(duì)于該研究存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn),由2位研究人員分別進(jìn)行單獨(dú)評(píng)判,并對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉校對(duì)。利用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的工具(RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具)對(duì)提取的資料進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)估。

1.5　統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件利用RevMan5.3,由The Cochrane Library提供。計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均提供出其95%CI。結(jié)合χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)及I2值(I2<50%)分析各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性,通過(guò)固定效應(yīng)模型合并分析不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究(α≥0.1且I2<50%),通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究(α<0.1且I2≥50%)。如果臨床異質(zhì)性顯著,可以利用敏感性分析、亞組分析、描述性分析等處理方法。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)檢索結(jié)果及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

對(duì)文獻(xiàn)檢索后初篩獲得246篇相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)文獻(xiàn)的摘要、題目和全文進(jìn)行閱讀,最終有14個(gè)RCT[8-21]被納入,包括有對(duì)照組498例,試驗(yàn)組522例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2　納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見(jiàn)表1,偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

*Cochrane Library(n=2)、PubMed(n=4)、CNKI(n=130)、VIP(n=24)、WanFang Data(n=86)圖1　文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1　Process and results of literature screening

表1納入研究文獻(xiàn)的基本特征

Table1Basicfeaturesofincludedstudies

納入研究年份樣本年齡(歲)干預(yù)措施TCTCTC療程(周)疾病嚴(yán)重程度分級(jí)結(jié)局指標(biāo) 曹俊[8]2016454542.5±5.342.8±5.2雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid4輕-中度①②⑥⑨丁麗華[9]2015393938.64±5.2739.56±5.74雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪腸溶片1gqid美沙拉嗪腸溶片1gqid8輕-中度①②⑧李開(kāi)學(xué)等[10]2017262543.2±5.142.6±4.9雙歧桿菌三聯(lián)活菌0.42gtid+美沙拉嗪1gqid美沙拉嗪1gqid8輕-中度①②③④⑤⑥⑦⑧林勇等[11]2016262662.7±5.461.8±6.4雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid美沙拉嗪顆粒1gqid8輕-中度①②④⑤⑦⑧劉聞鶯等[12]2013363649.36±2.6252.28±2.53雙歧桿菌三聯(lián)活菌0.42gtid+美沙拉嗪腸溶片1gqid美沙拉嗪腸溶片1gqid8輕-中度③④⑤羅春艷等[13]2017404039.4±8.238.5±8.5雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪顆粒1gqid美沙拉嗪顆粒1gqid8輕-中度①②③⑥⑩譚建榮[14]2014424239.4±2.942.8±1.5雙歧桿菌三聯(lián)活菌散0.42gtid+美沙拉嗪1gqid美沙拉嗪1gqid8輕-中度①②童霞等[15]2015303040.2±3.341.3±3.5雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid4輕-中度①②⑥⑨⑩張圖[16]20153030 40.73±10.36 39.26±11.07雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪栓劑1gbid美沙拉嗪栓劑1gbid4輕-中度①②張雁霞等[17]20136851 47±16 52±11雙歧桿菌三聯(lián)活菌0.42gtid+美沙拉嗪腸溶片1gqid美沙拉嗪腸溶片1gqid8輕-中度①②柴元亮[18]2015464023/6623/66雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪1gqid美沙拉嗪1gqid8輕-中度①②③④⑤安麗婷[19]20111919 36±6.339.9±4.2雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.42gtid+美沙拉嗪顆粒1gqid美沙拉嗪顆粒1gqid8輕-中度①②③⑥⑨⑩郭振霖[20]20152020 39.1±17.6 39.1±17.6雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.84gbid+美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid8輕-中度①②④⑤⑦⑧伍毅[21]2017555538.86±9.3838.73±9.67雙歧桿菌三聯(lián)活菌0.42gtid+美沙拉嗪1gqid美沙拉嗪1gqid4輕-中度①②⑥⑧

T:試驗(yàn)組;C:對(duì)照組;tid:每天3次;bid:每天2次;qid:每天4次;結(jié)局指標(biāo):①總有效;②無(wú)效;③臨床癥狀評(píng)分;④內(nèi)鏡評(píng)分(Baron、Rachmilewitz);⑤DAI評(píng)分;⑥TNF-α;⑦ESR;⑧CRP;⑨IL-8;⑩IL-10;SOD;MDA;不良反應(yīng)事件

表2納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

Table2Biasriskassessmentofincludedstudies

納入研究隨機(jī)方法分配隱藏盲法結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性選擇性報(bào)告研究結(jié)果其他偏倚來(lái)源 曹俊[8]不清楚不清楚雙盲是否不清楚 丁麗華[9]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 李開(kāi)學(xué)等[10]隨機(jī)數(shù)字表不清楚不清楚是否不清楚 林勇等[11]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 劉聞鶯等[12]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 羅春艷等[13]隨機(jī)數(shù)字表不清楚不清楚是否不清楚 譚建榮[14]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 童霞等[15]隨機(jī)數(shù)字表不清楚不清楚是否不清楚 張圖[16]隨機(jī)數(shù)字表不清楚不清楚是否不清楚 張雁霞等[17]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 柴元亮[18]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 安麗婷[19]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 郭振霖[20]不清楚不清楚不清楚是否不清楚 伍毅[21]隨機(jī)數(shù)據(jù)表不清楚不清楚是否不清楚

2.3　Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效共納入11個(gè)RCTs[8-10,13-19,21],各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=1.00),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的總有效率明顯大于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.66,95%CI(2.42,5.54),P<0.000 01,見(jiàn)圖2]。

2.3.2臨床癥狀評(píng)分共納入5個(gè)RCTs[10,12,13,18,19],各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.52),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的臨床癥狀評(píng)分較對(duì)照組明顯下降,試驗(yàn)組的癥狀緩解優(yōu)于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.33,95%CI(-1.66,0.99),P<0.000 01,見(jiàn)圖3]。

圖2　試驗(yàn)組與對(duì)照組總有效比較的Meta分析Figure 2　Forest plot of Meta-analysis results of the total effective rate between experimental group and control group

圖3　試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床癥狀評(píng)分比較的Meta分析Figure 3　Forest plot of Meta-analysis results of scores of clinical symptoms between experimental group and control group

2.3.3內(nèi)鏡評(píng)分該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)共納入5個(gè)RCTs[10-12,18,20],各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=75%,P=0.003),因此通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的內(nèi)鏡評(píng)分較對(duì)照組下降更明顯,試驗(yàn)組內(nèi)鏡下黏膜情況優(yōu)于對(duì)照組,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.70,95%CI(-0.49,-0.91),P<0.000 01]。根據(jù)內(nèi)鏡評(píng)分的方法不同進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:Rachmilewitz內(nèi)鏡評(píng)分法組共納入3項(xiàng)RCTs[11,18,20],3項(xiàng)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.87),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.46,95%CI(-1.02,-1.90),P<0.000 01]。Baron內(nèi)鏡評(píng)分法組共納入2項(xiàng)RCTs[10,12],2項(xiàng)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.40),且差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.48,95%CI(-0.24,-0.72),P<0.000 01]。

2.3.4DAI評(píng)分共納入5個(gè)RCTs[10-12,18,20],各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=64%,P=0.03),因而通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組較對(duì)照組的DAI評(píng)分明顯下降,試驗(yàn)組疾病活動(dòng)指數(shù)小于對(duì)照組,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.61,95%CI(-0.39,-0.82),P<0.000 01]。剔除柴元亮[18]的研究進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示兩組差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.98,95%CI(-0.60,-1.37),P<0.000 01]。

2.3.5TNF-α共納入4個(gè)RCTs[8,10,15,19],各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=49%,P=0.12),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的TNF-α較對(duì)照組明顯下降,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能有效降低患者體內(nèi)TNF-α,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.5,95%CI(-4.61,-2.38),P<0.000 01,見(jiàn)圖4]。

圖4　試驗(yàn)組與對(duì)照組TNF-α比較的Meta分析Figure 4　Forest plot of Meta-analysis results of TNF-α between experimental group and control group

2.3.6ESR共納入3個(gè)RCTs[10,11,20],各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.48),因此通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的ESR較對(duì)照組明顯下降,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能有效降低患者ESR,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.2,95%CI(-8.92,-3.48),P<0.000 01]。

2.3.7CRP該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)共納入5個(gè)RCTs[9-11,20,21],各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=76%,P=0.002),故通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的CRP較對(duì)照組下降更明顯,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能有效降低患者血中CRP,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.16,95%CI(-2.71,-3.61),P<0.000 01],根據(jù)CRP的血液樣本不同進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:CRP(全血)組共納入3項(xiàng)RCTs[11,20,21],3項(xiàng)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.44),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.39,95%CI(-3.93,-6.85),P<0.000 01]。CRP(血清)組共納入2項(xiàng)RCTs[9,10],2項(xiàng)研究之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=79%,P=0.03),差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.92,95%CI(-2.45,-3.40),P<0.000 01]。

2.3.8IL-8共納入3個(gè)RCTs[8,15,19],各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.60),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的IL-8較對(duì)照組明顯下降,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能降低患者體內(nèi)IL-8水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.15,95%CI(-7.49,-4.80),P<0.000 01,見(jiàn)圖5]。

2.3.9IL-10共納入3個(gè)RCTs[13,14,19],各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=96%,P<0.000 01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的IL-10較對(duì)照組明顯升高,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能有效提高患者體內(nèi)IL-10水平,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=12.62,95%CI(9.61,15.63),P<0.000 01]。剔除羅春艷等[13]的研究,對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,對(duì)比兩組結(jié)果差異仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=10.00,95%CI(6.91,13.09),P<0.000 01]。

圖5　試驗(yàn)組與對(duì)照組IL-8比較的Meta分析Figure 5　Forest plot of Meta-analysis results of IL-8 between experimental group and control group

2.3.10SOD共納入2個(gè)RCTs[9,19],各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=53%,P=0.14),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的SOD較對(duì)照組明顯升高,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能提高患者體內(nèi)SOD水平,其差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.17,95%CI(0.14,0.19),P<0.000 01]。

2.3.11MDA共納入2個(gè)RCTs[9,19],各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.47),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的MDA較對(duì)照組明顯降低,試驗(yàn)組較對(duì)照組更能降低患者體內(nèi)MDA水平,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.25,95%CI(-1.54,-0.95),P<0.000 01]。

2.3.12不良反應(yīng)事件共納入12個(gè)RCTs[8-18,20],各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=47%,P=0.06),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的不良反應(yīng)事件明顯少于對(duì)照組,試驗(yàn)組較對(duì)照組能減少藥物不良反應(yīng),其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.30,95%CI(0.10,0.47),P<0.000 01,見(jiàn)圖6]。

圖6　試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)事件比較的Meta分析Figure 6　Forest plot of Meta-analysis results of adverse events between experimental group and control group

3　討論

IBD是一種累及胃腸道的慢性炎癥性疾病,在歐洲、北美等高加索人群聚居地區(qū)發(fā)病率較高,近年來(lái),在亞太地區(qū)的發(fā)病率也日趨增加[22]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與環(huán)境改變、免疫失衡、遺傳易感性及腸道菌群失調(diào)有關(guān)。目前常用CRP、ESR、IL-8、TNF-α、IL-10、MDA、SOD作為監(jiān)測(cè)IBD活動(dòng)性的血清學(xué)指標(biāo)[23-26]。2.5%-10.8%IBD患者可能并發(fā)結(jié)直腸癌,成為IBD患者死亡的主要原因之一[27,28],亦有研究者使用CRP、ESR作為監(jiān)測(cè)IBD癌變指標(biāo)[29,30]。體內(nèi)免疫失衡是IBD在亞洲人中最主要的發(fā)病原因[31-34],從國(guó)內(nèi)人群中IBD的易感基因和血清標(biāo)志物與歐美人群的差異性,可以推測(cè)在IBD的發(fā)病機(jī)制上國(guó)內(nèi)人群與西方人群存在差異[35]。故在制定我國(guó)IBD患者的診療方案上,不能照搬國(guó)外指南,應(yīng)“因人而異”。

我國(guó)炎癥性腸病目前的治療目的以緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量為主[36]。腸道菌群失衡的現(xiàn)象出現(xiàn)在大多數(shù)的IBD病人中,如有害菌的增加、有益菌的減少、細(xì)菌類型的多樣性遭到破壞等[37],臨床上常采用增加益生菌的數(shù)量來(lái)改善腸道的菌群,從而對(duì)已發(fā)生病變的腸道的功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行改善。但是,目前對(duì)于不同的菌種的益生菌的治療效果仍持有不同見(jiàn)解,Lichtenstein等[38]研究報(bào)道,單一益生菌制劑對(duì)CD臨床誘導(dǎo)緩解及維持治療作用不明顯,但復(fù)合菌株制劑對(duì)CD的緩解與維持作用有益,提示可能復(fù)合益生菌制劑較單一益生菌制劑效果更明顯,作用更廣泛。嗜酸乳桿菌、長(zhǎng)型雙歧桿菌和糞腸球菌屬于雙歧桿菌三聯(lián)活菌中的三種益生菌,它們可以清理并且抑制對(duì)腸道產(chǎn)生損傷的有害致病菌,并且同時(shí)補(bǔ)充正常腸道中所必需的有益細(xì)菌。而且雙歧桿菌三聯(lián)活菌可以在腸道的表面生成保護(hù)屏障,保持腸道內(nèi)部的菌群的平衡,消除腸源性的毒素,使腸道自身的免疫系統(tǒng)被激活,從而有效抵抗有害物質(zhì)的入侵。其作用迅速而持久,所含的三種有益菌可迅速到達(dá)腸道,并能在其中定植。24 h后即可從服用者糞便中檢測(cè)出目的菌,72-96 h達(dá)到高峰[39,40]。臨床治療效果顯著的美沙拉嗪屬于IBD治療過(guò)程中的一線藥物,已經(jīng)經(jīng)過(guò)多年驗(yàn)證,它主要作用在炎癥黏膜表面,抑制炎癥介質(zhì)白三烯的釋放以及前列腺素的合成,從而起到對(duì)腸壁的抗炎效果。美沙拉嗪在體內(nèi)也可以起到抗氧化的功能,它主要通過(guò)清除體內(nèi)的氧自由基,以減少由其引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。同時(shí)美沙拉嗪可以緩解IBD病人的高凝狀態(tài),改善血液瘀滯,給腸道提供營(yíng)養(yǎng)從而促進(jìn)腸道潰瘍的修復(fù)[41]。美沙拉嗪的效果主要依賴于與患病腸黏膜的接觸,有栓劑和口服兩種制劑。栓劑直接作用于病變腸黏膜,適用于直腸型UC;口服制劑進(jìn)入人體后藥物迅速通過(guò)十二指腸進(jìn)入各個(gè)腸道,并在不同pH環(huán)境下均可釋放起效。美沙拉嗪和雙歧桿菌三聯(lián)活菌的聯(lián)合使用可以相互促進(jìn)、相互協(xié)同,對(duì)于患者機(jī)體的免疫力調(diào)節(jié),腸道黏膜的修復(fù)都起到重要作用,同時(shí)可對(duì)腸道內(nèi)的炎癥進(jìn)行抑制,加速IBD的誘導(dǎo)緩解和優(yōu)化IBD緩解期的維持療效。本Meta分析顯示使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度IBD與單用美沙拉嗪相比,總有效明顯升高,無(wú)效明顯降低,且臨床癥狀評(píng)分、DAI評(píng)分及內(nèi)鏡下評(píng)分均較用藥前相應(yīng)評(píng)分基數(shù)明顯下降,提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪更能控制臨床癥狀,修復(fù)腸道黏膜,提高生活質(zhì)量。另外使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪的IBD患者血清炎癥介質(zhì)TNF-α、ESR、CRP、IL-8較單藥組明顯下降,具有免疫調(diào)節(jié)功能的IL-10較單藥組升高更明顯,提示聯(lián)合用藥組較單藥組更有利于IBD的炎癥控制,降低IBD惡變傾向,加速疾病誘導(dǎo)緩解。并且聯(lián)合用藥組血清中SOD較單藥組升高、MDA較單藥組減少,提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪可起到抗氧化作用,降低炎性細(xì)胞因子的合成與分泌而保護(hù)腸黏膜。此外雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪較單用美沙拉嗪的不良反應(yīng)事件亦明顯減少,安全性良好。

由此可見(jiàn),雙歧桿菌三聯(lián)活菌與美沙拉嗪的聯(lián)合使用相比單獨(dú)使用美沙拉嗪在腸道黏膜的修復(fù)、免疫力的調(diào)節(jié)、炎癥的控制上都有更好的效果,并且也可以有效改善患者的生活水平,減少不良反應(yīng)發(fā)生。因此,雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪的使用是臨床上安全有效的治療炎性腸病的方法,值得推廣。

局限性:①本研究納入文獻(xiàn)均為中文,并未納入其他語(yǔ)言的文獻(xiàn),可能存在潛在語(yǔ)言性偏倚;②雖然5個(gè)RCT描述了具體的隨機(jī)方法,但并未提及隱蔽分組情況,可能存在選擇性偏倚;③僅有1個(gè)RCT提到雙盲,但未具體描述如何實(shí)施,因此納入研究存在實(shí)施及測(cè)量偏倚的低度可能性;④所有納入研究均為已發(fā)表文獻(xiàn),未能納入灰色文獻(xiàn),可能存在潛在發(fā)表偏倚的低度可能。這些局限性均可能對(duì)Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響,從而降低本Meta分析結(jié)論的可靠性。

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