利拉魯肽治療背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效及對血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子-1水平的影響

高麗華，劉旭陽，張紅博，朱亞軍

(1. 解放軍第252醫(yī)院，河北 保定 071000；2. 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

隨著人民生活水平的提高，我國糖尿病患者日漸增多，而糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病機制十分復(fù)雜。近年來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，許多研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子(IGF-1)在DR的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[1]，利拉魯肽是胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，具有葡萄糖依賴性的胰島素促分泌作用，同時也能夠抑制胰高血糖素的分泌，近年來被廣泛用于2型糖尿病(T2DM)患者的降糖治療[2]。動物實驗表明，GLP-1受體(GLP-1R)的激活可能很好地維持和保護(hù)DR的功能[3]。本研究將探討GLP-1R激動劑利拉魯肽治療背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變(BDR)的療效，并且觀察利拉魯肽對此期患者血清VEGF及IGF-1濃度的影響，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2015年6月—2016年5月解放軍第252醫(yī)院收治的BDR患者80例，其中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO中的糖尿病標(biāo)準(zhǔn)；DR診斷符合2014年中國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南。DR分期標(biāo)準(zhǔn)采用第三屆全國眼科學(xué)術(shù)會議制定的分期標(biāo)準(zhǔn)。排除增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變者、白內(nèi)障以及其他非糖尿病性視網(wǎng)膜病變者(如視網(wǎng)膜脫離、青光眼、葡萄膜炎、視神經(jīng)疾病等)；急性感染性疾病以及心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能不全者；已行手術(shù)治療者，妊娠或哺乳期婦女，有藥物過敏史者，近1個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。將患者隨機分為2組：觀察組40例，男22例，女18例；年齡43～70(55.4±2.3)歲；病程10～62(38.8±1.2)個月。對照組40例，男21例，女19例；年齡42～70(54.3±1.3)歲；病程12～60(40.2±1.4)個月。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。研究獲解放軍第252醫(yī)院科學(xué)與倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療均獲得患者或親屬知情同意，簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組給予口服降糖藥物聯(lián)合胰島素皮下注射的方案進(jìn)行降糖治療，根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)口服藥物及胰島素的劑量，所用口服降糖藥物包括二甲雙胍、阿卡波糖，所用胰島素制劑包括甘精胰島素注射液、賴脯胰島素注射液、門冬胰島素注射液。觀察組在常規(guī)降糖方案治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，起始劑量0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，1周后加量至1.2 mg/次，1次/d，皮下注射，連續(xù)治療24周后評估療效。

1.3臨床指標(biāo)檢測方法采用放射免疫法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹血胰島素(FINS)的含量,根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定VEGF、IGF-1水平變化。

1.4療效評定標(biāo)準(zhǔn)參考2014年我國DR臨床診療指南[4]。顯效：微血管瘤及眼底水腫、出血、滲出中≥2項癥狀明顯減輕或消失，視力提高3行以上，眼底熒光血管造影檢查顯示血管滲漏顯著減少或消失。有效：微血管瘤及眼底水腫、出血、滲出中≥1項癥狀明顯減輕或消失，視力提高1行以上， 眼底熒光血管造影檢查顯示黃斑水腫、血管壁滲漏減輕或消失。無效：上述指標(biāo)無明顯變化甚至出現(xiàn)惡化?？傆行?顯效率+有效率。

2　結(jié)　　果

2.12組血糖代謝指標(biāo)比較2組治療后FPG、2hPG以及HOMA-IR較治療前均下降(P均<0.05)，觀察組血清FPG、2hPG以及HOMA-IR均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后代謝指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組血清VEGF、IGF-1指標(biāo)比較2組治療后血清VEGF、IGF-1水平均較治療前下降(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組血清VEGF和IGF-1的比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組臨床療效比較治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組在治療期間偶有一過性胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和腹瀉，無其他不良反應(yīng)。對照組出現(xiàn)一過性輕微低血糖反應(yīng)2例，低血糖反應(yīng)發(fā)作時血糖值為2.9～3.6mmol/L，表現(xiàn)為頭暈、心悸、出汗，少量飲食或休息后緩解。

表3　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=6.885,P<0.05。

3　討　　論

BDR的眼底表現(xiàn)主要是視網(wǎng)膜內(nèi)屏障遭到破壞，毛細(xì)血管閉塞，閉塞區(qū)附近產(chǎn)生微血管瘤、視網(wǎng)膜靜脈充盈擴張、小片狀出血，深層或淺層出血、滲出、棉絮斑，后級部視網(wǎng)膜水腫，進(jìn)一步發(fā)展，視網(wǎng)膜和視乳頭上出現(xiàn)廣泛的新生血管，并有結(jié)締組織增殖，視網(wǎng)膜反復(fù)出血，棉絮狀滲出增多，嚴(yán)重?fù)p害視力。DR發(fā)病與糖尿病病程關(guān)系密切[5]。對于BDR患者，臨床上主要以控制血糖治療為主。通過控制患者的血糖水平來預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，并改善機體的高糖環(huán)境，消除對血管造成的損傷。但部分患者存在血糖控制不佳或血糖波動等，使得視網(wǎng)膜病變呈進(jìn)行性發(fā)展，因此及早治療可降低患者的視力損害，提高患者的生活質(zhì)量。由于其發(fā)病機制的復(fù)雜性，目前還缺乏有效的防治措施。

GLP-1是腸道L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，與胰腺β細(xì)胞上GLP-1R特異性結(jié)合后，促進(jìn)胞內(nèi)胰島素合成分泌，實現(xiàn)葡萄糖依賴性的血糖調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)不僅在胰腺β細(xì)胞上，而且在神經(jīng)系統(tǒng)、眼、腎等組織中都有GLP-1R的表達(dá)，提示GLP-1可能對糖尿病微血管并發(fā)癥(如周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病和腎病)有潛在的治療意義[6-7]。利拉魯肽是一類新型降糖藥物，屬于GLP-1R激動劑，能夠以葡萄糖濃度依賴性的方式促進(jìn)胰島素的釋放、抑制胰高血糖素的釋放,在有效降低血糖的同時不會加重胰島素抵抗[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，在利拉魯肽作用下，T2DM合并早期DR患者的FPG、2hPG以及HOMA-IR水平顯著降低，無低血糖發(fā)生，說明應(yīng)用利拉魯肽不僅可以良好地控制血糖，增加胰島素敏感性，而且能夠減少血糖的波動性。

動物研究顯示，exendin-4可以防止糖尿病大鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞的損失和維持正常視網(wǎng)膜的厚度[9]。但是，目前關(guān)于利拉魯肽治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效尚未見明確報道。有個案報道應(yīng)用艾塞那肽注射液有效控制糖代謝的同時，可以逆轉(zhuǎn)DR[10]。與上述研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率顯著高于對照組，說明利拉魯肽能夠改善早期DR患者的臨床癥狀，提高視力水平。

DR是糖尿病微血管損害的表現(xiàn)，微血管形成是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[11]。DR病變時視網(wǎng)膜缺氧缺血,釋放出來血管源性因子導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管生成。VEGF是與血管增殖有關(guān)、調(diào)控血管生成中重要細(xì)胞因子。在正常狀態(tài)下，VEGF在眼部組織中呈低表達(dá)狀態(tài)。當(dāng)視網(wǎng)膜缺氧缺血時，視網(wǎng)膜組織中VEGF水平明顯升高[12]。VEGF可以增加毛細(xì)血管通透性、刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生，加速細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)毛細(xì)血管生長。IGF-1高表達(dá)時可以增加細(xì)胞合成 DNA的能力，同時易于趨化單核細(xì)胞侵入到眼內(nèi)和視網(wǎng)膜上，局部IGF-1分泌過量后引起新生血管形成、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛增殖和纖維組織的增生[13-14]。T2DM患者血清中 VEGF 及 IGF-1 水平隨著 DR 的發(fā)生、黃斑水腫以及 DR 的加重而逐漸升高，因此減少VEGF 和IGF-1的表達(dá)可以減少新生血管的形成，緩解視網(wǎng)膜病變病情。本研究發(fā)現(xiàn)，在GLP-1R激動劑作用下，BDR患者的VEGF 和IGF-1水平顯著降低，表明利拉魯肽可能通過降低血清VEGF 和IGF-1水平來發(fā)揮其對于視網(wǎng)膜微血管抑制作用。此外GLP-1可通過減少人視網(wǎng)膜上皮色素細(xì)胞(HRPE)上晚期糖基化產(chǎn)物(AGEs)受體及血液循環(huán)中黏附因子(ICAM-1和VCAM-1)的表達(dá)發(fā)揮對視網(wǎng)膜的保護(hù)作用[15]。Fu等[16]發(fā)現(xiàn)exendin-4可通過影響促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)來實現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用。

綜上所述，利拉魯肽能夠有效控制血糖，增加胰島素敏感性，明顯改善臨床癥狀，提高視力水平，降低血清VEGF 和IGF-1水平，延緩DR的進(jìn)程，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。由于入選本研究的患者例數(shù)較少，觀察時間短，其對于視網(wǎng)膜微血管抑制作用機制尚待進(jìn)一步研究深入，可能為其在DR治療中的應(yīng)用提供新的思路。

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