外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療激素依賴性皮炎的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照觀察

王偉霞　李敏　鄧麗娜　吳華娟　毋婷　李云飛　李雪莉

450003鄭州，河南省人民醫(yī)院皮膚科

國(guó)內(nèi)外研究表明［1?4］，激素依賴性皮炎的發(fā)生主要與皮膚屏障受損、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、神經(jīng)血管高反應(yīng)性及微生物感染等有關(guān)，且皮膚屏障功能受損是主要原因，提示修復(fù)受損的皮膚屏障是治療激素依賴性皮炎的重要環(huán)節(jié)。有研究［5?6］顯示，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以修復(fù)激素依賴性皮炎患者的皮膚屏障結(jié)構(gòu)，降低皮膚敏感度，改善皮膚耐受性。我們采用隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照，觀察重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療激素依賴性皮炎的有效性和安全性。

一、對(duì)象

2015年5-9月在河南省人民醫(yī)院皮膚科就診的激素依賴性皮炎患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～55歲，性別不限；②符合激素依賴性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；③自愿簽署知情同意書且能遵守試驗(yàn)方案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕或者哺乳期女性；②近1周內(nèi)曾外用相關(guān)或類似產(chǎn)品（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、非甾體類制劑等），近2周內(nèi)曾口服抗過(guò)敏藥物或抗炎藥物；③有嚴(yán)重的心肝腎疾病或嚴(yán)重免疫功能低下者；④同時(shí)參與其他實(shí)驗(yàn)者。

二、方法

1.受試產(chǎn)品：重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用凝膠（商品名貝復(fù)新，國(guó)藥準(zhǔn)字S20040001，批號(hào)20150102）及其基質(zhì)（藥用輔料卡波姆，藥品進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)F20130007，批號(hào)20150206），以上兩種產(chǎn)品均由珠海億勝生物制藥有限公司生產(chǎn)及提供，編碼后置冰箱冷藏（2～6℃）備用。

2.分組及處理：采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。將納入試驗(yàn)的64例患者按隨機(jī)數(shù)字表方法隨機(jī)分至治療組及對(duì)照組各32例，治療組外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)照組外用其基質(zhì)。均于每日早晚溫水清潔面部后，涂抹所分配產(chǎn)品，連續(xù)使用4周。觀察期間清淡飲食，不食辛辣刺激性食物，不飲酒，不合并使用其他護(hù)膚類產(chǎn)品。

3.臨床評(píng)價(jià)：分別于治療前和治療1周、2周及4周時(shí)由接診醫(yī)生對(duì)患者受試部位癥狀和體征進(jìn)行評(píng)分。癥狀包括瘙癢、灼熱、刺痛、緊繃感，體征包括紅斑、丘疹、干燥/脫屑。癥狀和體征均采用半定量評(píng)分［8］。0分：無(wú)，癥狀和體征均無(wú)；1分：輕度，略有不適或皮損面積＜面部30%；2分：中度，不適感持續(xù)存在，但不影響生活與工作，或皮損面積占面部30%～50%；3分：重度，明顯不適并影響生活與工作，或皮損面積＞面部50%。

4.皮膚無(wú)創(chuàng)性定量測(cè)評(píng)：使用MPA6型皮膚多功能測(cè)試儀（德國(guó)Courage＆Khazaka公司）中的Tewameter TM300、Corneometer CM825及Sebumeter SM815探頭，由1名主管護(hù)師分別于治療前和治療1周、2周及4周時(shí)，在面部典型皮損處進(jìn)行經(jīng)皮水分丟失、皮膚角質(zhì)層含水量和表皮皮脂含量測(cè)定。測(cè)定條件：室內(nèi)無(wú)陽(yáng)光直射，室溫23～24℃，濕度50%～60%?；颊呤褂猛豢顫嵜娈a(chǎn)品清潔皮膚，靜坐30 min后，取坐位進(jìn)行測(cè)試。測(cè)量時(shí)保持儀器探頭與皮膚表面垂直。每次測(cè)量均選取面部同一部位，共測(cè)量3次，取平均值。

5.安全性評(píng)價(jià)：整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中由接診醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，組內(nèi)治療前后各時(shí)段數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，兩組間數(shù)據(jù)比較選用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療面部激素依賴性皮炎不同時(shí)間點(diǎn)癥狀和體征評(píng)分比較（x±s）

表2　外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療面部激素依賴性皮炎不同時(shí)間點(diǎn)皮膚無(wú)創(chuàng)性定量檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表2　外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療面部激素依賴性皮炎不同時(shí)間點(diǎn)皮膚無(wú)創(chuàng)性定量檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別皮膚角質(zhì)層含水量（%）對(duì)照組治療組t值P值表皮皮脂含量（μg/cm2）對(duì)照組治療組t值P值經(jīng)皮水分丟失（g·m-2·h-1）對(duì)照組治療組t值P值例數(shù)　治療前　治療1周　治療2周　治療4周F值P值30 31 36.16±13.54 35.25±9.18 0.30 0.762 37.65±12.08 39.38±14.45 0.51 0.614 38.24±11.32 41.24±16.31 0.84 0.407 38.41±13.34 45.13±13.61ab 2.02 0.048 0.21 2.81 0.892 0.043 30 31 13.43±5.72 13.32±3.67 0.09 0.929 16.30±6.05 16.10±4.71 0.15 0.884 15.77±5.41 18.42±4.20ab 2.14 0.037 16.00±5.56 19.97±3.87ab 3.24 0.002 1.60 15.21 0.194＜0.001 30 31 13.98±4.05 14.05±4.53 0.06 0.953 12.80±3.99 12.19±3.81 0.61 0.546 12.50±4.90 10.34±3.47a 1.99 0.051 12.80±4.63 8.84±2.83ab 4.01＜0.001 0.66 11.51 0.575＜0.001

三、結(jié)果

1.一般資料：共納入64例患者，61例完成整個(gè)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)束后由委托方揭盲。治療組中1例因未按時(shí)進(jìn)行評(píng)估而被剔除，31例完成試驗(yàn)，均為女性，年齡（39.1±7.40）歲；對(duì)照組中1例因未按時(shí)進(jìn)行評(píng)估而被剔除，1例因合并使用其他護(hù)膚品而被剔除，共30例完成試驗(yàn)，均為女性，年齡（38.7±6.65）歲。兩組年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.臨床評(píng)價(jià)：見(jiàn)表1。治療組在治療2周及4周時(shí)癥狀和體征評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05）；對(duì)照組在治療后癥狀和體征評(píng)分同樣較治療前降低，且治療4周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療1周、2周、4周時(shí)治療組評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

3.皮膚無(wú)創(chuàng)性定量檢測(cè)結(jié)果：見(jiàn)表2。同治療前相比，治療組治療后各時(shí)點(diǎn)皮膚角質(zhì)層含水量、表皮皮脂含量及經(jīng)皮水分丟失均有改善，且4周時(shí)角質(zhì)層含水量升高，2周及4周時(shí)表皮皮脂含量升高，但經(jīng)皮水分丟失減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，治療組在治療4周時(shí)皮膚角質(zhì)層含水量升高，2周及4周時(shí)表皮皮脂含量升高，4周時(shí)經(jīng)皮水分丟失降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.安全性評(píng)價(jià)：治療過(guò)程中，兩組患者治療部位均未出現(xiàn)與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良反應(yīng)。對(duì)照組治療1周時(shí)有1例自覺(jué)癥狀加重，4周時(shí)4例反跳；治療組治療4周時(shí)2例出現(xiàn)反跳。

四、討論

激素依賴性皮炎發(fā)病機(jī)制雖尚未明確，但皮膚屏障功能受損卻為多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可［9?10］。因此，修復(fù)皮膚屏障功能是治療激素依賴性皮炎的方法之一。外源性堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可影響表皮增殖和分化狀態(tài)，促進(jìn)表皮層成熟，刺激細(xì)胞外基質(zhì)和成纖維細(xì)胞蛋白合成進(jìn)而形成膠原［11］。國(guó)內(nèi)外較多學(xué)者對(duì)其在創(chuàng)傷、糜爛、潰瘍性疾病的療效予以分析［12?13］，然而在皮膚屏障修復(fù)方面的研究報(bào)道較少。

本研究中，對(duì)照組使用藥用輔料卡波姆，卡波姆凝膠透明、細(xì)膩，涂抹后皮膚舒適，受試者使用后自覺(jué)癥狀及體征較前均有所改善，但治療后皮膚無(wú)創(chuàng)性定量無(wú)明顯變化，且第4周時(shí)有4例出現(xiàn)反跳，考慮與其無(wú)藥理作用相關(guān)。治療組使用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子后，受試部位的癥狀和體征較治療前整體有所改善，緩解程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。而且，治療組治療4周后表皮角質(zhì)層含水量、皮脂含量較治療前明顯提高，經(jīng)皮水分丟失較治療前明顯減低。提示外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可修復(fù)激素依賴性皮炎受損的皮膚屏障，有效減輕其臨床癥狀。此外，本研究中患者均未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

總之，本研究表明，外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療激素依賴性皮炎安全有效，值得推廣應(yīng)用，但因激素依賴性皮炎皮損多形，發(fā)病機(jī)制尚不明確，綜合治療效果可能會(huì)更優(yōu)。

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