微乳劑配方篩選方法探討

王堅(jiān)強(qiáng)，聶正華，王金華，賈建強(qiáng)，楊家云，胡存中

（江蘇省蘇科農(nóng)化有限責(zé)任公司，南京 210014）

農(nóng)藥是人類防治農(nóng)林病、蟲、草害的主要手段，農(nóng)藥的使用確保了農(nóng)業(yè)的增產(chǎn)增收。農(nóng)藥同時(shí)也是公共衛(wèi)生害蟲防治的主要手段，為人類的健康安全作出了貢獻(xiàn)。然而，在環(huán)境保護(hù)法規(guī)日臻完善和能源日漸枯竭的今天，減少農(nóng)藥中有機(jī)溶劑污染和浪費(fèi)的呼聲愈來(lái)愈強(qiáng)烈。

農(nóng)藥微乳劑（microemulsion，ME）是20世紀(jì)70年代研究開發(fā)的一種農(nóng)藥新劑型[1]。它是以水為分散介質(zhì)，不用或僅用少量有機(jī)溶劑，含適量表面活性劑與其他助劑的透明單相液體制劑。微乳劑以水替代大量有機(jī)溶劑，減輕了藥劑生產(chǎn)過程中和施用后對(duì)環(huán)境的壓力，是一種環(huán)境友好型農(nóng)藥劑型。

目前微乳劑研制中關(guān)鍵組分表面活性劑的篩選仍采用隨機(jī)法，尚無(wú)系統(tǒng)有效的指導(dǎo)方法[2-5]。采用隨機(jī)法篩選范圍廣、工作量大，難以得到性能穩(wěn)定又經(jīng)濟(jì)的最佳配方。此外，還有許多研究者采用擬三元相圖法進(jìn)行農(nóng)藥微乳劑的配方篩選[6-9]。相圖是研究多組分分散體系相行為直觀而有效的方法，通過相圖可以直觀地表現(xiàn)出微乳劑透明溫度區(qū)域與各組分比例的關(guān)系，對(duì)配方優(yōu)化有一定的指導(dǎo)作用。但是，農(nóng)藥微乳劑要求透明溫度區(qū)域比較寬，而擬三元相圖表現(xiàn)的是特定溫度下體系相態(tài)隨體系各組分比例的變化，各個(gè)組分的確定仍然具有隨機(jī)性和經(jīng)驗(yàn)性，工作量仍然巨大。作者根據(jù)多年從事農(nóng)藥劑型研究的理論和經(jīng)驗(yàn)，提出了一種縮小微乳劑配方中表面活性劑篩選范圍的方法。通過篩選10%氰氟草酯微乳劑配方，證明該篩選方法的可行性。

1　試驗(yàn)材料及儀器

1.1　試驗(yàn)材料

原藥：97%氰氟草酯原藥（cyhalofop-butyl），由江蘇輝豐農(nóng)化股份有限公司提供。

溶劑：丙酮、環(huán)己酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲苯，均為分析純。

表面活性劑：烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚（700#），烷基酚聚氧乙烯醚（NP-7、NP-10、NP-15），苯乙基酚聚氧乙烯醚（601#、602#、603#），苯乙基苯酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚（1601#、1602#），均由南京科宏化工有限公司提供。

助表面活性劑：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇，均為分析純。

防凍劑：乙二醇、1,2-丙二醇、丙三醇，均為分析純。

1.2　儀器設(shè)備

AL 204電子分析天平，梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司；85-2型恒溫磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司；DFY-5/20低溫恒溫槽，杭州大衛(wèi)科教儀器有限公司；HH-601超級(jí)恒溫水浴鍋，金壇市杰瑞爾電器有限公司；HG101-2A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，南京實(shí)驗(yàn)儀器廠；PHS-2C數(shù)顯酸度計(jì)，上海虹益儀器儀表有限公司；HP-1100型高效液相色譜分析儀，美國(guó)安捷倫公司。

2　試驗(yàn)方法與結(jié)果

微乳劑的制備采用轉(zhuǎn)相法。將氰氟草酯原藥溶于有機(jī)溶劑，再加入助表面活性劑和防凍劑，然后與表面活性劑混合制成均相透明的油相。在連續(xù)攪拌下，慢慢將水加入油相中，先形成W/O型微乳劑，隨著水的繼續(xù)加入，使之轉(zhuǎn)相，最終制成O/W型透明微乳劑。

2.1　有機(jī)溶劑的篩選

根據(jù)資料中報(bào)道的氰氟草酯溶解度數(shù)據(jù)[10]以及農(nóng)藥乳油中常用的溶劑，并參照中華人民共和國(guó)化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量》（HG/T 4576―2013）要求，選取丙酮、環(huán)己酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲苯5種有機(jī)溶劑進(jìn)行篩選。稱取97%氰氟草酯原藥3.0 g于具塞試管中，分別按氰氟草酯原藥與有機(jī)溶劑質(zhì)量比2∶1、1∶1、1∶2加入不同種類有機(jī)溶劑，觀察各有機(jī)溶劑的溶解情況。

將配制好的溶液在0℃下冷貯48 h，以不產(chǎn)生渾濁、分層或析晶的溶劑作為制備該微乳劑的有機(jī)溶劑。同時(shí)考慮用量、成本、毒性、采購(gòu)等因素，選擇二甲苯為該微乳劑有機(jī)溶劑，且與有效成分質(zhì)量比為1∶1。

2.2　表面活性劑的篩選

微乳劑形成的必要條件之一，就是表面活性劑在油水界面充分吸附。因此，合適的表面活性劑品種、不同表面活性劑的復(fù)配比例及使用量是制備微乳劑的關(guān)鍵因素。面對(duì)眾多的表面活性劑，根據(jù)相似相溶的原則，選擇親油基與農(nóng)藥結(jié)構(gòu)相似的表面活性劑，則被微乳化的農(nóng)藥與表面活性劑的親油基就會(huì)具有足夠的親和力和相容性。

透明溫度區(qū)域是微乳劑的特征質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)方法簡(jiǎn)便快捷。本文選擇透明溫度區(qū)域作為氰氟草酯微乳劑配方篩選的質(zhì)量指標(biāo)。根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測(cè)定方法》（GB/T 19137―2003）中對(duì)乳劑和均相液體的質(zhì)量要求，氰氟草酯微乳劑的透明溫度區(qū)域下限為0℃。由于配方以乙醇（沸點(diǎn)78.3℃）做助表面活性劑，所以文中微乳劑的透明溫度區(qū)域上限測(cè)定到70℃。透明溫度區(qū)域下限設(shè)為t1，透明溫度區(qū)域上限設(shè)為t2，透明溫度區(qū)域大于54℃的樣品為合格。

根據(jù)氰氟草酯的分子結(jié)構(gòu)，選擇表面活性劑單體 700#、NP-7、NP-10、NP-15、601#、602#、603#、1601#和1602#，分別配制9種質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%表面活性劑水溶液，測(cè)定濁點(diǎn)，結(jié)果見表1。

表1　不同表面活性劑的濁點(diǎn)

由于表面活性劑NP-7不溶于水，不適宜配制O/W型微乳劑，未列入表中。

根據(jù)微乳劑研究經(jīng)驗(yàn)，預(yù)選乙醇為助表面活性劑，添加量為10%；預(yù)選乙二醇為防凍劑，添加量為4%；水相選用蒸餾水。選擇8種表面活性劑單體700#、NP-10、NP-15、601#、602#、603#、1601#和1602#，添加量均為30%，配制10%氰氟草酯微乳劑樣品。以602#、603#和1602#配制的樣品，在25℃左右的室溫下呈凝膠狀。以700#為表面活性劑配制的樣品在0～70℃的溫度區(qū)域內(nèi)不透明。測(cè)定其余樣品的透明溫度區(qū)域，結(jié)果見表2。

以601#為表面活性劑配制的微乳劑樣品低溫下黏度較大。根據(jù)表2的結(jié)果，選擇透明溫度區(qū)域接近0～54℃的601#和NP-10復(fù)配。按601#與NP-10質(zhì)量比9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8復(fù)配作為表面活性劑，添加量為30%，制備10%氰氟草酯微乳劑樣品。測(cè)定每個(gè)樣品的透明溫度區(qū)域，結(jié)果見表3。

表2　不同表面活性劑配制微乳劑的透明溫度區(qū)域

表3　601#和NP-10不同質(zhì)量比制備微乳劑的透明溫度區(qū)域

根據(jù)微乳劑樣品的透明溫度區(qū)域可知，601#與NP-10復(fù)配的最佳質(zhì)量比為4∶6。對(duì)兩者復(fù)配表面活性劑的添加量進(jìn)行優(yōu)化。試驗(yàn)結(jié)果表明，添加量以30%為宜。

2.3　助表面活性劑的篩選

以601#與NP-10（質(zhì)量比4∶6）復(fù)配作為表面活性劑，使用量為30%；乙二醇為防凍劑，添加量為4%。固定助表面活性劑添加量為10%，改變助表面活性劑種類，分別使用甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇配制一系列10%氰氟草酯微乳劑樣品。測(cè)定各樣品的透明溫度區(qū)域，結(jié)果見表4。

表4　不同助表面活性劑配制微乳劑的透明溫度區(qū)域

表4結(jié)果表明，乙醇是合適的助表面活性劑。改變乙醇添加量，以確定最佳使用量。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，以乙醇為助表面活性劑，添加量為10%，微乳劑效果最理想。

2.4　防凍劑的選擇

由于微乳劑中含有大量水，在低溫地區(qū)生產(chǎn)和使用需考慮防凍問題。加入30%的601#＋NP-10復(fù)配表面活性劑（質(zhì)量比4∶6）和10%的乙醇助表面活性劑，改變防凍劑種類，分別使用4%的乙二醇、1,2-丙二醇、丙三醇制備一系列10%氰氟草酯微乳劑樣品。測(cè)定各個(gè)樣品的透明溫度區(qū)域，結(jié)果見表5。

表5　不同防凍劑配制微乳劑的透明溫度區(qū)域

對(duì)表5中效果理想的防凍劑1,2-丙二醇進(jìn)行使用量?jī)?yōu)化試驗(yàn)。添加1%的1,2-丙二醇作為防凍劑，微乳劑透明溫度區(qū)域?yàn)?～57℃，既可防凍又可調(diào)節(jié)透明溫度區(qū)域。

2.5　不同水質(zhì)的影響

在理想組分和最佳使用量的試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，分別使用蒸餾水、純凈水和標(biāo)準(zhǔn)硬水制備微乳劑樣品，測(cè)定各個(gè)樣品的透明溫度區(qū)域。試驗(yàn)結(jié)果表明，使用蒸餾水、純凈水或標(biāo)準(zhǔn)硬水3種不同水質(zhì)的水，不影響樣品的透明溫度區(qū)域，均為0～57℃。綜合分析后，選擇純凈水為介質(zhì)。

本試驗(yàn)未選擇自來(lái)水進(jìn)行試驗(yàn)，是因?yàn)樽詠?lái)水的硬度隨地區(qū)、時(shí)期變化而變化，難以保證微乳劑產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。

2.6　微乳劑質(zhì)量指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

該微乳劑為透明均相液體。氰氟草酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)采用高效液相色譜外標(biāo)法測(cè)定。

pH值按照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥pH值的測(cè)定方法》（GB/T 1601—1993）進(jìn)行。該樣品pH值范圍為5.0～6.5。

乳液穩(wěn)定性按照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥乳液穩(wěn)定性測(cè)定方法》（GB/T 1603—2001）進(jìn)行。該樣品乳液穩(wěn)定性合格。

低溫穩(wěn)定性按照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測(cè)定方法》（GB/T 19137—2003）中乳劑和均相液體制劑低溫穩(wěn)定性測(cè)定方法進(jìn)行。微乳劑的低溫穩(wěn)定性很重要，樣品一旦在低溫下析出晶體，常溫下較難恢復(fù)清澈透明。該樣品在0℃冷貯7 d，制劑保持清澈透明，樣品低溫穩(wěn)定性合格。

熱貯穩(wěn)定性按照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥熱貯穩(wěn)定性測(cè)定方法》（GB/T 19136―2003）中液體制劑熱貯穩(wěn)定性測(cè)定方法進(jìn)行。將10%氰氟草酯微乳劑裝瓶密封，放置在（54±2）℃電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中貯存14 d，取出，于24 h內(nèi)完成有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)的檢測(cè)。該微乳劑熱貯穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果見表6。

表6　10%氰氟草酯微乳劑的熱貯穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果

由表6結(jié)果可見，10%氰氟草酯微乳劑熱貯穩(wěn)定性良好。

配制3個(gè)10%氰氟草酯微乳劑樣品，檢測(cè)質(zhì)量分?jǐn)?shù)后，分別將樣品裝入聚酯瓶密封，于室溫下長(zhǎng)期保存，在自然狀態(tài)下觀察制劑隨時(shí)間的變化情況，考察其經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。試樣存放2年后，外觀性狀、流動(dòng)性和乳化性能均無(wú)變化，并且氰氟草酯分解率低于5%，結(jié)果見表7。

表7　10%氰氟草酯微乳劑經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果

由表7結(jié)果可見，10%氰氟草酯微乳劑經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性良好。

在具塞試管中放入10 mL 10%氰氟草酯微乳劑樣品，置于低溫恒溫槽中，通過控制其升溫和降溫，觀察此過程中樣品的變化，記錄樣品析出晶體或變渾濁的最低溫度即透明溫度下限t1，以及樣品變渾濁的最高溫度即透明溫度上限t2，確定該微乳劑的透明溫度區(qū)域。結(jié)果顯示，所制10%氰氟草酯微乳劑透明溫度區(qū)域?yàn)?～56℃，透明溫度區(qū)域大于54℃，符合微乳劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3　結(jié)論

微乳劑加工中表面活性劑的選擇是關(guān)鍵，但目前表面活性劑的篩選大多采用隨機(jī)法或擬三元相圖法，兩者的試驗(yàn)工作量很大。

本文提出了一種篩選微乳劑中表面活性劑的方法。根據(jù)相似相溶的原則，選擇一系列親油基結(jié)構(gòu)與農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)相似的表面活性劑，保證表面活性劑的親油基與農(nóng)藥有足夠的親和力和相容性，從而保證表面活性劑在油水界面上的充分吸附。采用初步篩選出的表面活性劑，配制一系列微乳劑樣品，分別測(cè)定每個(gè)樣品的透明溫度區(qū)域，選擇透明溫度區(qū)域接近0～54℃區(qū)域的表面活性劑復(fù)配，優(yōu)化表面活性劑的配比和使用量，得出最佳的微乳劑配方。

根據(jù)上述篩選方法，確定10%氰氟草酯微乳劑配方：氰氟草酯10%、二甲苯10%、601#12%、NP-10 18%、乙醇10%、1,2-丙二醇1%，純凈水補(bǔ)足至100%。

所制10%氰氟草酯微乳劑外觀為均相透明的液體，透明溫度區(qū)域滿足0～54℃的標(biāo)準(zhǔn)要求，pH值范圍為5.0～6.5，乳液穩(wěn)定性、低溫穩(wěn)定性、熱貯穩(wěn)定性均合格。自然狀態(tài)下貯存2年，分解率≤5%，外觀呈均相透明狀。

該微乳劑配方篩選方法可行，可以為其它微乳劑開發(fā)研究工作提供參考。

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