丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死患者臨床觀察

張　贇　盧仁凱　聶方華　郭志松　曾　西

1)太康縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 太康 461400　2)河南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河南 鄭州 450003　3)鄭州大學第一附屬醫(yī)院康復科，河南 鄭州 450052

隨著我們居民生活水平的提高及生活方式的改變，腦血管的發(fā)病率逐年提高[1]。其中腦梗死約占腦血管病的70%，致殘及致死率均較高，嚴重危害我國居民的健康及生命安全，同時給家庭及社會帶來巨大的負擔[2]。丁苯酞是首先從芹菜籽中提出的一種新型藥物，研究表明，其可改善腦微循環(huán)，保護缺血狀態(tài)下的神經(jīng)細胞[3]。本研究探討丁苯酞氯化鈉注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能、日常生活能力及血管內(nèi)皮功能的影響，對太康縣人民醫(yī)院2014-01—2017-01收治的146例急性腦梗死患者進行分組對照研究，現(xiàn)報道如下。

1　對象和方法

1.1研究對象以我院2014-01—2016-06收治的146例急性腦梗死患者為研究對象，均經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查和MRI等影像學檢查，有明顯的定位神經(jīng)系統(tǒng)體征，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中急性腦梗死診斷標準。入組標準：(1)首次發(fā)?。?2)發(fā)病至入院不超過72 h；(3)不宜進行溶栓或手術治療者；(4)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分4～20分。排除標準：(1)既往有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)占位、腦外傷或其他腦部疾病史者；(2)伴意識障礙的重度腦梗死患者；(3)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者；(4)有芹菜過敏史者；(5)合并心肝腎功能不全、嚴重免疫系統(tǒng)疾病、全身出血傾向、惡性腫瘤等。采用隨機數(shù)字表法分為2組，對照組73例，男40例，女33例；年齡36～76歲，平均56.6歲；基礎疾?。焊哐獕?6例，高脂血癥42例，糖尿病34例；病灶部位：基底節(jié)區(qū)35例，額頂葉20例，其他18例。觀察組73例，男41例，女32例；年齡38～79歲，平均57.2歲；基礎疾?。焊哐獕?5例，高脂血癥43例，糖尿病30例；病灶部位：基底節(jié)區(qū)38例，額頂葉22例，其他13例。2組年齡、性別比例、伴發(fā)基礎疾病、病灶部位以及發(fā)病時間、入院NIHSS評分等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者對本研究知情同意并簽字，且本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法所有患者入院后接受常規(guī)治療，包括控制血糖、降顱壓、調(diào)脂、抑制血小板聚集、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、防治感染、保持水與電解質平衡以及對癥支持治療等。觀察組在對照組的基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液(恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字號H20100041)靜滴，100 mL/次，2次/d，持續(xù)治療14 d為1個療程。

1.3觀察指標治療前及治療2周后，采集患者空腹外周靜脈血5 mL，室溫下低速(2 000 r/min)離心10 min后取上清液，保存于-70 ℃冰箱待測。一氧化氮(NO)含量采用硝酸還原酶法測定，內(nèi)皮素-1(ET-1)含量采用放射免疫法測定。試劑盒均購于R&D公司，所有操作嚴格依據(jù)說明書進行。

治療前后評估神經(jīng)功能缺損(NIHSS評分)及日常生活能力(ADL評分)情況。NIHSS評分項目包括意識水平、最佳凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調(diào)、感覺、最佳語言、構音障礙、消退和不注意。評分越高表示機體神經(jīng)功能缺損越嚴重。ADL評分項目包括大便、小便、修飾、用廁、吃飯、轉移、活動、穿衣、上樓梯、洗澡，總分共100分。日常生活能力正常：ADL評分100分；日常生活能力輕度損害：ADL評分61～99分；日常生活能力中度損害：ADL評分40～60分；日常生活能力重度損害：ADL評分<40分；完全依賴：ADL評分0分。

1.4療效評價臨床療效采用采用NIHSS評分減分率進行判定。(1)基本痊愈：NIHSS評分減分率91%～100%；(2)顯效：NIHSS評分減分率46%～90%，病殘程度1～3級；(3)有效：NIHSS評分減分率18%～45%；(4)無效：NIHSS評分減分率<18%或NIHSS評分增加；(5)死亡?？傆行?(基本痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2　結果

2.12組臨床療效比較治療14 d后，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.69，P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　[n(%)]

2.22組治療前后NIHSS評分與ADL評分比較2組治療前NIHSS評分與ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療14 d后，2組NIHSS評分與ADL評分均有改善，但觀察組NIHSS評分明顯較對照組低，ADL評分較對照組高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后NIHSS評分與ADL評分比較分)

2.32組治療前后NO、ET-1水平比較治療前2組NO、ET-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義；治療14 d后，2組NO、ET-1水平均有改善，觀察組NO水平高于對照組，ET-1水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后NO、ET-1水平比較

3　討論

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是腦血管發(fā)生急性血流障礙造成的突發(fā)性的局灶性腦功能障礙，最主要的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損癥狀[5-6]。我國腦梗死患者呈逐年增加的態(tài)勢，流行病學調(diào)查顯示，我國每年新發(fā)腦卒中人數(shù)150萬～200萬，已占據(jù)導致我國人口死亡和殘疾的疾病的首位，伴高血壓、糖尿病等危險因素的中老年人為高危人群[7-8]。腦梗死的病灶由中心的缺血壞死區(qū)和周圍的缺血半暗帶構成，腦梗死發(fā)生后，梗死灶的中心區(qū)神經(jīng)元因無血流灌注即開始缺血、死亡，出現(xiàn)不可逆損傷，其周圍的缺血半暗帶尚有部分的血液供應，神經(jīng)元還未達到不可修復的壞死程度，如不及時改善改區(qū)域的血流情況，糾正神經(jīng)元的缺血狀態(tài)，其也會出現(xiàn)缺血級聯(lián)反應，如氧自由基過量生成、炎癥反應，腦組織面臨缺氧、缺血性壞死，最后發(fā)生缺血/再灌注損傷。因此，腦梗死的二級預防極為重要，而治療的關鍵是改善血液循環(huán)，盡快恢復梗死區(qū)的血供，保護缺血半暗帶，從而恢復神經(jīng)元的功能。

血管內(nèi)皮功能受損和炎性反應通過多種機制參與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，是導致急性腦梗死發(fā)病的兩大重要促發(fā)因素，參與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂，最后導致血栓形成。

急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮功能失調(diào)密切相關，內(nèi)皮細胞損傷是誘發(fā)ACI的重要環(huán)節(jié)。NO、ET-1、VEGF、CGRP均是典型的內(nèi)皮功能指標，血管內(nèi)皮損傷功能出現(xiàn)障礙時，NO、CGRP降低，ET-1、VEGF升高。NO是機體內(nèi)最重要是舒血管因子，作用強而短效，由內(nèi)皮細胞內(nèi)的一氧化氮合酶(NOS)催化產(chǎn)生。其作用機制：(1)通過促進環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高松弛血管平滑肌，擴張血管；(2)NO具有抗氧自由基、穩(wěn)定溶酶體膜和細胞膜的作用，從而增加血管的致密性，同時，其可抑制白細胞黏于內(nèi)皮，抑制平滑肌細胞增殖，發(fā)揮抗動脈硬化的作用；(3)NO具有協(xié)同前列環(huán)素(PGI2)拮抗血小板聚集的作用。ET-1是血管內(nèi)皮細胞分泌的作用最強、持續(xù)時間最久的縮血管活性物質。ET-1可刺激血管平滑肌細胞增殖，從而損害內(nèi)皮細胞的功能，進而加快動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[9]。NO與ET-1相互結合協(xié)同對血管的舒縮進行調(diào)節(jié)，一旦血管內(nèi)皮功能受損，二者在血清中的含量也會發(fā)生改變。

VEGF是一種血管內(nèi)皮生長因子，通過增強血管內(nèi)皮細胞囊泡小體、組織器等的活性[10-11]，在調(diào)節(jié)腦血管通透性方面發(fā)揮著關鍵作用。VEGF與內(nèi)皮細胞膜上的酪氨酸受體結合，刺激內(nèi)皮細胞生長的表達，促進內(nèi)皮細胞增殖與微血管的形成[12]。CGRP是新近發(fā)現(xiàn)的具有強大舒血管作用的活性物質，且可增加血流量及正性肌力[13-14]。

丁苯酞又稱芹菜甲素，化學名稱為消旋-3-正丁基苯酞，分子式C14H12O2，是由中國醫(yī)學科學院藥物研究所及石家莊制藥集團有限公司共同研制的國家一類新藥，已被《中國腦血管病防治指南》推薦應用于腦梗死急性期的治療。丁苯酞的作用機制如下：(1)丁苯酞能夠增加梗死部位腦組織的血流量，建立側支循環(huán)，從而利于微循環(huán)的改善，縮小腦梗死的面積[15]；(2)丁苯酞具有抗氧自由基的作用，通過阻止線粒體遭到破壞及腦細胞凋亡，提升缺血期腦細胞的呼吸鏈復合酶濃度，從而避免腦組織進一步受損，挽救缺血半暗帶，減輕腦組織的缺血狀態(tài)及腦水腫程度[16]；(3)丁苯酞能夠選擇性抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物所介導的各種病理反應及炎性反應，減輕腦血管的收縮痙攣并抑制血小板的聚集，降低毛細血管的通透性，防止再灌注損傷[2]；(4)丁苯酞可提高血管內(nèi)皮一氧化氮的含量，抑制谷氨酸的釋放，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度及花生四烯酸的水平，提高抗氧化酶活性[17]；(5)丁苯酞能降低梗死區(qū)域腦組織脂質過氧化物的含量，減少氧自由基的生成，修復神經(jīng)功能[18]。

本研究顯示，治療14 d后，觀察組NIHSS評分明顯較對照組低，ADL評分較對照組高；觀察組NO水平高于對照組，ET-1水平低于對照組(P均<0.05)，表明丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死，能夠有效改善患者的內(nèi)皮功能及神經(jīng)功能缺損癥狀，提高日常生活活動能力。同時，觀察總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，表明丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療。

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