CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平預(yù)測(cè)非瓣膜病心房顫動(dòng)患者腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的研究

常保強(qiáng)　馬令秋　黃志勇　李　樂　張　偉　王　科　邵升東

1)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 惠州 516000　2)威海市南海區(qū)醫(yī)院內(nèi)科，山東 威海 216000

非瓣膜病心房顫動(dòng)(nonvalvular atrial fibrilla-tion，NVAF)是臨床上常見的心律失常之一，心源性腦栓塞是其主要的并發(fā)癥。如何減少NVAF患者并發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，是臨床工作者需解決的重要問題。2010年歐洲心臟病協(xié)會(huì)提出了CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)作為預(yù)測(cè)NVAF患者并發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型，簡單、易于操作，但該評(píng)分系統(tǒng)只是單純納入了臨床表現(xiàn)，未涉及血液生化指標(biāo)。有研究表明，NVAF患者并發(fā)腦梗死與機(jī)體所處的炎癥水平相關(guān)[1-2]。將該評(píng)分系統(tǒng)與血液生化標(biāo)記物聯(lián)合可能對(duì)NVAF患者并發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更有價(jià)值。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(1ipoprotein-as-sociated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種與缺血性心腦血管病密切相關(guān)的新的炎性標(biāo)記物[3]，有研究指出可以用來預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生[4]。目前關(guān)于Lp-PLA2與房顫患者CHA2DS2-VASc評(píng)分關(guān)系的研究尚少。本研究針對(duì)NVAF患者進(jìn)行調(diào)查，探討CHA2DS2-VASc評(píng)分、Lp-PLA2水平以及兩者結(jié)合對(duì)NVAF患者早期腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2015-10—2017-10在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院門診就診及住院的NVAF患者290例，男173例，女117例，年齡(67.54±9.79)歲。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年歐洲心臟學(xué)會(huì)《心房顫動(dòng)管理指南》。NVAF指無風(fēng)濕性二尖瓣疾病或瓣膜置換術(shù)史發(fā)生的心房顫動(dòng)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)華法林抗凝及調(diào)脂藥物(他汀類、貝特類及依折麥布等)治療的患者；②除外由急性心肌梗死、未經(jīng)正規(guī)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)，由于電生理檢查手術(shù)等可逆性的病因引起的心房顫動(dòng)患者；③嚴(yán)重肝腎功能不全或血液透析患者；④貧血、近3個(gè)月有輸血史、血液系統(tǒng)疾病患者；⑤急性感染，嚴(yán)重外傷或行外科手術(shù)2周內(nèi)的患者；⑥風(fēng)濕性或免疫性疾病患者；⑦惡性腫瘤或進(jìn)行放化療的患者；⑧隨訪期間因腦梗死以外的原因死亡、腦出血及未完成隨訪的患者。研究對(duì)象分組：將成功隨訪的242例患者根據(jù)有無腦梗死分為腦梗死組(40例)和非腦梗死組(202例)。

1.2研究內(nèi)容CHA2DS2-VASc評(píng)分：將患者一般情況、入院實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、伴隨疾病、既往病史分別統(tǒng)計(jì)，進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分，并建立表格記錄。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：慢性心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、年齡65～74歲和女性患者各記為1分，年齡>75歲、既往有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作記為2分。Lp-PLA2水平的測(cè)定：空腹抽取靜脈血4 mL，采血前避免高脂飲食及飲酒，不包括發(fā)熱、免疫接種、外傷、妊娠或月經(jīng)期的患者。采取全血后置于特殊抗凝管中，于30 min內(nèi)離心(3 000 r/min，10 min)分離貧血小板血漿，取上層貧血小板血漿1 mL用于測(cè)定LPA。Lp-PLA2測(cè)定套裝試劑盒購自北京泰福仕科技開發(fā)公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。Lp-PLA2定量測(cè)定采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)，套裝試劑盒購白天津康爾克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

1.3隨訪患者出院后每3個(gè)月于惠州市第三人民醫(yī)院門診隨訪1次，隨訪時(shí)由研究者詢問患者病史及體格檢查，同時(shí)行頭顱CT或MRI檢查，明確有無腦梗死發(fā)生。對(duì)超過約定時(shí)間未隨診的患者進(jìn)行電話隨訪。隨訪期間患者發(fā)生腦梗死或隨訪期滿1 a則隨訪結(jié)束。

2　結(jié)果

2.12組一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較2組年齡、性別、飲酒史、吸煙史、冠心病、體重指數(shù)、糖尿病、高血壓、TIA/腦梗死史、低密度脂蛋白、血管病變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但腦梗死組CHA2DS2-VASc評(píng)分及Lp-PLA2水平較非腦梗死組偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1　2組CHA2DS2-VASc評(píng)分及Lp-PLA2水平比較

2.2NVAF患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素將表1中2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高CHA2DS2-VASc評(píng)分及高Lp-PLA2水平為NVAF患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2　NVAF患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.3CHA2DS2-VASc評(píng)分、Lp-PLA2水平、CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合Lp-PLA2水平對(duì)NVAF患者發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值CHA2DS2-VASc評(píng)分、Lp-PLA2水平、CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合Lp-PLA2水平對(duì)NVAF患者發(fā)生腦梗死的的ROC曲線下面積分別為0.815、0.796、0.879。且CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合Lp-PLA2水平的ROC曲線下面積與CHA2DS2-VASc評(píng)分、Lp-PLA2水平的ROC曲線下面積相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖1、表3～4。

圖1　CHA2DS2-VASc評(píng)分、Lp-PLA2水平、CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合Lp-PLA2水平的ROC曲線

變量ROC曲線下面積95%置信區(qū)間P值CHA2DS2 VASc評(píng)分0 8150 760～0 862<0 001Lp PLA2水平0 7960 739～0 845<0 001CHA2DS2 VASc評(píng)分聯(lián)合Lp PLA2水平0 8790 831～0 917<0 001

表4　各預(yù)測(cè)指標(biāo)的ROC曲線下面積檢驗(yàn)

3　討論

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的心律失常之一[5-6]。房顫并發(fā)的心源性腦栓塞患者神經(jīng)功能損害嚴(yán)重，病死率及致殘率高[7]，嚴(yán)重危害人們的身體健康。房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，是普通人群的5～6倍[8-9]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，我國房顫的首位原因是風(fēng)濕性心臟病，近年來有研究表明，高血壓、冠心病、糖尿病和心肌病等非瓣膜病是房顫的主要原因[10]。因此，早期評(píng)估NVAF患者并發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)對(duì)降低病死率、改善患者預(yù)后具有重要意義。馬長生等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NVAF患者在非抗凝狀態(tài)下缺血性腦卒中的年發(fā)生率為5.3%，而本研究中發(fā)生缺血性腦卒中的患者占12.40%，可能與納入對(duì)象不同有關(guān)。本研究中納入較多住院NVAF患者，病情重，基礎(chǔ)疾病多，并發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)偏高。目前臨床上評(píng)估房顫患者并發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的方法以CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)最為常用[12]。該評(píng)分系統(tǒng)由歐洲心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)/美國心病學(xué)會(huì)于2010年正式推薦，最新的指南也推薦此評(píng)分系統(tǒng)為房顫患者并發(fā)卒中的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]，且CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可作為一種有效的工具預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)治療的效果[14]。因此，該評(píng)分系統(tǒng)已被廣大臨床工作者所接受并廣泛運(yùn)用。有研究顯示，高CHA2DS2-VASc評(píng)分是NVAF患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的ROC曲線下面積為0.796[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)NVAF患者并發(fā)缺血性腦卒中的ROC曲線下面積為0.815，與相關(guān)研究一致。

有研究指出，心房顫動(dòng)與炎癥密切相關(guān)[16-17]。而炎癥又與缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，與心腦血管疾病密切相關(guān)的新的炎性標(biāo)記物L(fēng)p-PLA2被臨床及科研工作者廣泛關(guān)注[3]。Lp-PLA2主要由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，催化產(chǎn)生的促炎性物質(zhì)參與動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段，因此，Lp-PLA2是動(dòng)脈粥樣硬化的血管炎性高特異性標(biāo)志物，是心腦血管惡性事件高特異性預(yù)測(cè)指標(biāo)[18-19]，是缺血性腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)展性腦梗死早期預(yù)后的指標(biāo)[20]。DULLAART等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2是腦卒中復(fù)發(fā)和發(fā)生不良心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，通過檢測(cè)腦卒中、冠心病等心腦血管惡性事件發(fā)生前后的Lp-PLA2含量，能對(duì)臨床腦卒中和冠心病患者復(fù)發(fā)和發(fā)生不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。Lp-PLA2可以識(shí)別出Lp-PLA2高于正常值的具有復(fù)發(fā)和發(fā)生不良事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者，Lp-PLA2水平與腦卒中復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平與心房顫動(dòng)、腦卒中存在一定相關(guān)性[23-24]，并在心房顫動(dòng)與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。本研究中腦梗死組Lp-PLA2水平較非腦梗死組偏高，經(jīng)Logistic 回歸分析證實(shí)，高Lp-PLA2水平是NVAF患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的ROC曲線下面積為0.796。一方面，心房顫動(dòng)造成血流動(dòng)力學(xué)改變及膠原蛋白沉積和心肌纖維化增加，誘導(dǎo)炎癥因子及炎性介質(zhì)表達(dá)，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性，使Lp-PLA2水平增加。另一方面，Lp-PLA2能將低密度脂蛋白產(chǎn)物氧化水解為溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死核心處，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成血栓全過程，從而血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究進(jìn)一步將CHA2DS2-VASc評(píng)分與Lp-PLA2聯(lián)合進(jìn)行了ROC曲線分析，得出兩者聯(lián)合的曲線下面積為0.879，與 CHA2DS2-VASc評(píng)分及Lp-PLA2水平單獨(dú)曲線下面積相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此，兩者聯(lián)合對(duì)NVAF患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前CHA2DS2-VASc評(píng)分簡單，易于操作，而Lp-PLA2的檢測(cè)技術(shù)成熟，因此，將CHA2DS2-VASc評(píng)分與Lp-PLA2檢測(cè)聯(lián)合可以提高對(duì)NVAF患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評(píng)估度，對(duì)指導(dǎo)臨床工作者早期干預(yù)NVAF并發(fā)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后具有重要的意義。

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