左乙拉西坦與醒腦靜聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療癲癇臨床觀察

趙紅艷　鄭文權(quán)　馬建功

1)平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 平頂山 467099　2)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 開封 475000

癲癇為一種由于大腦神經(jīng)元突發(fā)異常放電而造成的慢性短暫腦功能失調(diào)綜合征，主要癥狀為全身肌肉抽動(dòng)、意識(shí)障礙，可伴精神、自主神經(jīng)、感覺、運(yùn)動(dòng)癥狀，且具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，對(duì)神經(jīng)功能及生命健康造成極大損害[1-3]。藥物治療為目前臨床治療癲癇的主要方案，左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物之一，可通過與大腦中突觸囊泡蛋白2A(SV2A)相結(jié)合、阻止海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元經(jīng)過高電壓激活N型鈣離子通道等一系列機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用[4]。醒腦靜注射液為一種中藥制劑，成分主要包括梔子、冰片、麝香、郁金等，能緩解腦部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)微循環(huán)，發(fā)揮腦保護(hù)的功效，最終緩解臨床癥狀[5]。同時(shí)，隨著近年來神經(jīng)電生理技術(shù)不斷發(fā)展，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激逐漸被引入各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，研究指出，其磁信號(hào)可有效透過顱骨，對(duì)大腦神經(jīng)產(chǎn)生良性刺激，進(jìn)而改善大腦神經(jīng)元的放電狀況，且具有無痛無創(chuàng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[6]。本研究選擇114例癲癇患者，隨機(jī)分為2組給予不同方案治療，旨在分析左乙拉西坦與醒腦靜注射液聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的療效及對(duì)血清ICAM-1、TNF-α水平變化的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015-09—2017-10平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院癲癇患者114例，以抽簽法分為觀察組和對(duì)照組各57例。觀察組男32例，女25例；年齡19～73(47.52±11.26)歲；病程1～14(6.92±1.67)a；發(fā)作類型：局灶性起源發(fā)作(無意識(shí)障礙)11例，局灶性起源發(fā)作(有意識(shí)障礙)20例，局灶性進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣10例，全面性起源16例。對(duì)照組男33例，女24例，年齡21～74(48.19±10.43)歲；病程1～15(7.45±1.81)a；發(fā)作類型：局灶性起源發(fā)作(無意識(shí)障礙)10例，局灶性起源發(fā)作(有意識(shí)障礙)24例，局灶性進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣8例，全面性起源15例。2組性別、年齡、疾病類型、發(fā)作類型、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》(第7版)中癲癇相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)MRI、CT、腦電圖檢查確診[7]；發(fā)作頻率≥4次/2周；年齡19～74歲；患者或其家屬知曉本研究并簽訂知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎等臟器功能存在嚴(yán)重障礙者；合并嚴(yán)重感染、腦血管疾病、惡性腫瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；入組前采取系統(tǒng)抗癲癇治療者；依從性差，無法配合完成治療者；存在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證及對(duì)左乙拉西坦、醒腦靜注射液過敏者。

1.3方法對(duì)照組采取左乙拉西坦(比利時(shí)UCB Pharma S.A，批準(zhǔn)文號(hào)：H20091019)與醒腦靜注射液(無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z32020564)治療，左乙拉西坦初始劑量500 mg/次，2次/d，后每2周增加1次劑量，每次增加500 mg/d，最大劑量不超過3 000 mg/d；20 mL醒腦靜注射液+250 mL生理鹽水靜滴，1次/d，持續(xù)治療4周。

觀察組采取左乙拉西坦與醒腦靜注射液聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療儀(武漢依瑞德有限公司，YRDCCY-I)治療，采取重復(fù)低強(qiáng)度(閾值90%)與高頻經(jīng)顱磁刺激，線圈直徑14 cm；運(yùn)動(dòng)閾值以刺激患者頭皮位置后引發(fā)其右手運(yùn)動(dòng)作為標(biāo)準(zhǔn)；磁刺激部位包括左右顳部、前額正中，刺激頻率設(shè)定為0.5 Hz，每次治療20 min，2次/d；左乙拉西坦、醒腦靜注射液使用方法及劑量與對(duì)照組一致，持續(xù)治療4周。

1.4血清指標(biāo)測(cè)定采集受檢者清晨空腹血4 mL，離心提取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平，試劑盒均購于天津銳爾康生物科技有限公司，相關(guān)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療4周后患者腦電圖情況顯著改善，癲癇發(fā)作頻率下降>75%為顯效；腦電圖情況有所改善，癲癇發(fā)作頻率下降50%～75%為有效；腦電圖情況無明顯好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作頻率較治療前下降<50%為無效。總有效率=(顯效+有效)/病例數(shù)×100%[8]。

1.6觀察指標(biāo)(1)臨床效果；(2)治療前后認(rèn)知功能狀況，以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分30分，分值越低認(rèn)知功能越差[9]；(3)治療前后腦電圖情況(尖波時(shí)程、尖波數(shù)量)；(4)治療前后血清ICAM-1、TNF-α水平；(5)不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1臨床效果觀察組治療4周后總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1及圖1。

2.2MoCA評(píng)分2組治療前MoCA評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療4周后MoCA評(píng)分升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3腦電圖情況2組治療前腦電圖尖波時(shí)程及尖波數(shù)量相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4周后2組腦電圖尖波時(shí)程及尖波數(shù)量降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表1　2組臨床效果比較　[n(%)]

圖1　2組臨床效果比較

組別n治療前治療4周后t值P值觀察組5719 21±1 5925 64±2 1917 9380 000對(duì)照組5718 87±1 4023 27±2 0513 3820 000t值1 2125 965P值0 2280 000

表3　2組腦電圖情況比較

2.4血清ICAM-1、TNF-α水平2組治療前血清ICAM-1、TNF-α水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4周后2組血清ICAM-1、TNF-α水平降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5及圖2。

表4　2組血清ICAM-1、TNF-α水平對(duì)比

表5　2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比　[n(%)]

圖2　2組不良反應(yīng)對(duì)比

3　討論

癲癇發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、離子通道異常、免疫功能紊亂、氧化應(yīng)激損傷等多種因素有關(guān)，長(zhǎng)期癲癇發(fā)作可造成患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元發(fā)生病理性改變，損害其認(rèn)知功能，嚴(yán)重威脅其生命健康和生活質(zhì)量[10-11]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)癲癇的總體發(fā)病率約7.0‰，活動(dòng)性癲癇發(fā)病率(1 a中有發(fā)作)約4.6‰，且有逐步升高趨勢(shì)[12]。尋找安全、有效治療方案成為臨床關(guān)注焦點(diǎn)。

目前，藥物治療為臨床治療該病的首選方案，左乙拉西坦屬新型抗癲癇藥物之一，其與大腦中SV2A親和力較強(qiáng)，同其結(jié)合后，能有效阻止神經(jīng)元異常放電；可阻止海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元通過高電壓激活N型鈣離子通道，進(jìn)而緩解癲癇癥狀；能解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)于甘氨酸能神經(jīng)元及γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元的抑制，間接強(qiáng)化中樞抑制作用；可降低大腦皮質(zhì)中GABA受體含量，并將其滯留在海馬中，進(jìn)而增強(qiáng)GABA對(duì)神經(jīng)元回路抑制作用，最終發(fā)揮抗癲癇效果[13]。有關(guān)研究指出，左乙拉西坦可明顯改善患者認(rèn)知功能，促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸，且安全性較高[14]。醒腦靜注射液屬一種中藥制劑，主要成分包括梔子、郁金、冰片、麝香等，可有效清除自由基，減少腦脊液中的內(nèi)源性致熱原，減輕腦水腫，抑制因缺血再灌注造成的腦神經(jīng)細(xì)胞衰亡，進(jìn)而緩解腦部炎癥反應(yīng)，改善腦循環(huán)，起到腦保護(hù)作用，有效緩解患者臨床癥狀[15-16]。

隨神經(jīng)電生理技術(shù)不斷進(jìn)步，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激逐漸用于治療癲癇中，其可通過流經(jīng)線圈高強(qiáng)度電流形成一個(gè)磁場(chǎng)，由該磁場(chǎng)透過顱骨于腦組織中引發(fā)電流，實(shí)現(xiàn)深部腦刺激，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)，控制其抑制或興奮的平衡，進(jìn)而促使異常放電神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)到正常狀態(tài)，發(fā)揮治療癲癇的作用[17-18]。其還具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、價(jià)格低、安全性高等特點(diǎn)[19]。本研究顯示，治療4周后觀察組總有效率、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，腦電圖尖波時(shí)程及尖波數(shù)量低于對(duì)照組，說明采取該方案治療可有效提高臨床效果，改善患者腦電圖及認(rèn)知功能狀況。

近年來，有研究顯示，炎癥反應(yīng)及免疫功能異常在癲癇發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而TNF-α為一種重要炎性細(xì)胞因子，可促使B、T及單核巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-2等其他炎性細(xì)胞因子表達(dá)，并加速抗原提呈細(xì)胞分泌人白細(xì)胞Ⅱ類抗原，從而參與癲癇發(fā)生、進(jìn)展[20]。ICAM-1為一種免疫球蛋白，可通過與其受體相結(jié)合，促使內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使白細(xì)胞骨架重排及白細(xì)胞活化，促進(jìn)炎癥發(fā)生、進(jìn)展，進(jìn)而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，引發(fā)腦細(xì)胞水腫，致使患者病情進(jìn)一步惡化[21]。本研究顯示，治療4周后觀察組血清ICAM-1、TNF-α水平低于對(duì)照組，表明左乙拉西坦與醒腦靜注射液聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可降低血清ICAM-1、TNF-α水平，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，從側(cè)面證實(shí)其治療有效性。本研究中，2組不良反應(yīng)較接近，提示該治療方案安全性較高。本研究所選樣本量少，結(jié)果有無代表性，仍需臨床多渠道和多中心選擇樣本以擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

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