咖啡抑癌作用的研究進展

馬瑋樂，葛　聲

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上?！?00233)

咖啡，是經(jīng)咖啡豆烘培制作出來的飲料，是世界三大飲品之一。根據(jù)株形高低，咖啡可分為4類[1]：小粒種咖啡、中粒種咖啡、大粒種咖啡和埃塞爾薩種咖啡，(也稱為高種咖啡[2])，生產(chǎn)栽培最多的是小粒種咖啡和中粒種咖啡，其中小粒種咖啡約占栽培面積的80%。目前，咖啡主要以研磨沖泡的方式制成大眾休閑飲料，在全球許多國家普遍流行。隨著咖啡的盛行，它對身體健康的影響也受到越來越多的關(guān)注，尤其是與癌癥的關(guān)系。本文結(jié)合流行病學(xué)證據(jù)和臨床試驗研究對咖啡中較為重要的化合物及其對癌癥的影響進行綜述。

1　咖啡的成分及其抑癌機制

咖啡化學(xué)成分含量會因不同產(chǎn)地、不同海拔高度、不同地理環(huán)境及不同品種存在差異[3]。本文咖啡的數(shù)據(jù)來自于對分布流行最多的小顆粒咖啡生豆的非揮發(fā)性主要成分分析，各類重要成分如表1所示。

1.1　咖啡因

咖啡因約占咖啡豆含量的0.6%～1.5%，除了具有興奮中樞系統(tǒng)、改善認知等作用外，其抗癌作用越來越被熟知。體外研究[5-7]顯示，咖啡因防紫外線破壞的作用機制很可能是由于在紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌全面發(fā)展之前的前癌階段ATR(共濟失調(diào)毛細血管擴張癥和Rad3相關(guān)酶)被抑制?？Х纫蛞种屏薃TR，反過來促進了DNA受損的細胞的死亡。KawasumiM[8]等對ATR相關(guān)基因改造的小鼠與普通小鼠進行紫外線照射進一步發(fā)現(xiàn)，咖啡因能夠降低ATR的活性從而預(yù)防某些皮膚癌。

1.2　綠原酸

綠原酸是一種重要的生物活性物質(zhì)，咖啡中含量約2%。鄧良等[9]認為，綠原酸可以通過抑制活化酶發(fā)揮抑制致癌物質(zhì)物黃曲霉素B1和苯并[a]-芘的變異原性；還可以通過降低致癌物質(zhì)的利用率及其在肝臟中的運輸來達到防癌、抗癌的效果。Federica Pellati[10]的研究表明，綠原酸對大腸癌、肝癌等具有顯著的抑制作用，被認為是癌癥的有效化學(xué)防護劑。

表1　小粒種咖啡生豆非揮發(fā)性的主要成分[4]

1.3　雙萜

雙萜既屬于萜類化合物，又屬于酯類化合物，包括咖啡醇與咖啡豆醇。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，飲用咖啡對結(jié)腸癌有抑制作用。動物實驗[11]證實了咖啡對癌癥的具有預(yù)防效果。咖啡醇和咖啡豆醇所產(chǎn)生的廣泛生化效果均可降低一些致癌物質(zhì)的作用效果，包括多環(huán)芳烴(有機材料燃燒所產(chǎn)生的一類化學(xué)物質(zhì))、黃曲霉毒素B1(一種毒枝菌素)和其他物質(zhì)。

2　咖啡抑癌作用的人群研究

2.1　消化系統(tǒng)

2.1.1肝癌Krasimira A[12]的一項前瞻性巢式病例對照研究，對125名肝癌患者及250名非肝癌患者進行觀察研究(中位觀察時間為7.9年)，結(jié)果顯示，攝入咖啡可以降低肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險：1杯/天(定義1杯咖啡的量為150mL)的RR值為0.87(95%CI：0.77，0.98)；和2杯/天相比，4杯/天的RR值為0.25(95%CI：0.11，0.62；P=0.006)。此項研究還發(fā)現(xiàn)，咖啡的攝入量與C肽成正相關(guān)，與IL-6、GLDH、ALT、AST、GGT、堿性磷酸酶、總膽紅素及AFP呈負相關(guān)，推測咖啡通過保護肝功能發(fā)揮降低肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險。一項前瞻性隊列研究中，162 022名參與者在18年間，患有肝細胞癌者有451例。對其攝入咖啡情況進行研究發(fā)現(xiàn)，和不喝咖啡者比較，每日攝入1杯咖啡者降低13%(RR=0.87；95%CI：0.67，1.11)肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險，每日攝入2～3杯咖啡者降低38%(RR=0.62；95%CI：0.46，0.84)肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險，每日攝入4杯咖啡者降低41%(RR=0.59；95%CI：0.35，0.99)肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險[13]；Liu H[14]研究了9項隊列研究，結(jié)果顯示，高劑量的攝入咖啡可以降低肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險。和不喝咖啡的人相比，每日攝入3杯者的HR為0.73(95%CI：0.53，0.99；P≤0.000 1)，女性比男性顯著(P=0.07).每日攝入3杯咖啡的男性，可以降低肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險(HR，0.93；95%CI∶0.63，1.37)，而每日攝入3杯咖啡的女性，則可降低54%的肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險(HR，0.46；95%CI∶0.26，0.81)，與含有咖啡因較低的咖啡相比，含有高咖啡因的咖啡這種關(guān)聯(lián)更顯著。攝入咖啡與肝內(nèi)膽管癌并無關(guān)系。

2.1.2胃癌一項Meta分析對9項前瞻性隊列研究進行分析，包括了12 508名參與者與3 027名胃癌患者。將“很少喝咖啡者”定義為“每天不喝咖啡、從來不喝咖啡及每天喝咖啡少于1杯或者131mL”，剩下的定義為“經(jīng)常喝咖啡者”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常喝咖啡者與不經(jīng)常喝咖啡者比較，胃癌的HR為1.05(95% CI，0.88～1.25)，且有顯著的異質(zhì)性(P=0.000)[15]。在劑量分析中顯示，咖啡劑量與患胃癌風(fēng)險之間并無聯(lián)系；Xie F[16]的Meta分析研究了12項前瞻性的隊列研究，研究顯示，攝入咖啡(高劑量與低劑量相比)與胃癌的發(fā)病風(fēng)險并無聯(lián)系(RR=1.12，95%CI=0.93～1.36)，其中一項美國的研究顯示高劑量攝入咖啡顯著增加了胃癌的發(fā)病風(fēng)險，是因為沒有均衡吸煙的因素[17]。一項對63 254名新加坡籍華人的隊列研究[18]表明，每日攝入咖啡者(含咖啡因)與不攝入咖啡者相比較，在女性人群中，胃癌的發(fā)病風(fēng)險明顯降低(HR，0.63；95%CI：0.46，0.87)，在男性人群中沒有明顯變化；Zeng SB[19]關(guān)于咖啡劑量與胃癌風(fēng)險的隊列研究顯示，咖啡攝入量與胃癌風(fēng)險沒有關(guān)系。

2.1.3大腸癌Guercio B J[20]研究了953例經(jīng)過6個月化療的大腸癌Ⅲ期患者，對其飲食進行研究發(fā)現(xiàn)，高劑量攝入咖啡可以降低大腸癌Ⅲ期患者的復(fù)發(fā)率及死亡率。和不喝咖啡的患者相比，每日攝入咖啡≥4杯患者的復(fù)發(fā)或者風(fēng)險的HR為0.58(P=0.02)，增加富含咖啡因的咖啡攝入，可以使復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降得更低。日本的一項隊列研究[21]表示，增加咖啡的攝入量可以顯著增加男性大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(P=0.03)，然而并未發(fā)現(xiàn)咖啡與女性大腸癌發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性。

2.1.4胰腺癌一項前瞻性隊列研究[22]顯示，無論是低咖啡因咖啡，富含咖啡因咖啡或者普通咖啡，均未發(fā)現(xiàn)其與胰腺癌有關(guān)聯(lián)。與每日不喝咖啡的人相比，每日攝入<1杯、1杯、2～3杯、4～5杯、≥6杯的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險均未有差異(P=0.46)。

2.2　泌尿生殖系統(tǒng)

2.2.1膀胱癌一項回顧性流行病學(xué)研究顯示[23]，國際癌癥研究所的17項研究發(fā)現(xiàn)，咖啡飲用者膀胱癌的RR適度增加，另7項研究顯示咖啡攝入與膀胱癌無關(guān)聯(lián)；2項美國的隊列研究發(fā)現(xiàn)，攝入高劑量咖啡者與不喝咖啡者比較，膀胱癌的RR未顯著增加；在一項荷蘭的研究[24]中，對491例男性及78例女性患者進行食物調(diào)查問卷研究，持續(xù)觀察6年后發(fā)現(xiàn)，男性的咖啡攝入量與膀胱癌風(fēng)險呈正相關(guān)，而與女性膀胱癌發(fā)病率呈負相關(guān)，且有很明確的劑量關(guān)系。每日攝入1杯咖啡，男性膀胱癌患者RR值為1.04(95% CI，1.00～1.09)，女性RR值為0.83 (95% CI，0.72～0.96)；Geoffroy-Perez B等[25]的研究包括了實驗組(膀胱癌患者，n=765)和對照組(n=765)，結(jié)果表明，攝入咖啡增加了男性患膀胱癌風(fēng)險，OR值為1.4 (95% CI，0.9～2.1)，而攝入咖啡與女性膀胱癌發(fā)病風(fēng)險成負相關(guān)，OR值為0.7 (95% CI，0.3～2.0)。

2.2.2子宮內(nèi)膜癌Zhou Q[26]等的一篇Meta分析顯示，攝入咖啡會降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險，尤其是與低咖啡因咖啡相比，富含咖啡因的咖啡降低子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險的作用更顯著。GavrilyukO[27]的前瞻性研究對97 926名挪威女性進行了觀察，結(jié)果表明，每日攝入≥8杯咖啡的女性，其子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險會顯著降低(HR=0.52，95% CI∶0.43，0.79)。

2.2.3前列腺癌一項劑量反應(yīng)性的Meta分析[28]包括了3項病例對照研究和5篇隊列研究，結(jié)果顯示，攝入咖啡與前列腺發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)。每日攝入≥3杯咖啡，可以降低低分化、高分化、局部及晚期的前列腺發(fā)病風(fēng)險，尤其是晚期前列腺癌癥(RR=0.89 95%CI：0.82，0.97)。

2.3　其他系統(tǒng)

2.3.1惡性黑色素瘤Liu J[29]等研究了2項病例對照研究和5項隊列研究，結(jié)果顯示，攝入含有咖啡因的咖啡可以對惡性黑色素瘤起到化學(xué)預(yù)防的作用(RR=0.81，95% CI∶0.68，0.97)。攝入低咖啡因咖啡與惡行黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險無關(guān)聯(lián)(RR=0.92，95% CI∶0.81，1.05)。

2.3.2乳腺癌La Vecchia C的病例對照研究[30]，對616名乳腺癌患者和對照組616名非乳腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，和那些從來不喝咖啡的人相比，每日喝咖啡<2杯、2～3杯、≥4杯者患乳腺癌的RR值分別為1.5、1.3、1.0，這項研究認為攝入咖啡并沒有增加乳腺惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。

2.3.3甲狀腺癌一項Meta分析[31]研究了5項病例對照研究和2項隊列研究，攝入咖啡與患甲狀腺癌風(fēng)險的OR值為0.88 (95% CI = 0.71～1.07)，但這個結(jié)果并沒有顯著的異質(zhì)性(I2=0%，P=0.79)。結(jié)果顯示，在醫(yī)院的病例對照實驗，攝入咖啡可以顯著降低患甲狀腺癌的風(fēng)險(OR= 0.59，95% CI= 0.37～0.93)。

2.3.4其他目前肺癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、骨腫瘤等癌癥尚缺乏相關(guān)研究，需要進一步研究咖啡與其之間的關(guān)系。

4　結(jié)論

咖啡成為當今世界越來越流行的飲品之一，富含咖啡因、綠原酸、葫蘆巴堿、雙萜、蛋白質(zhì)和氨基酸等各類植物化學(xué)物，其中咖啡因、綠原酸、葫蘆巴堿以及雙萜是迄今發(fā)現(xiàn)咖啡預(yù)防和治療疾病的主要成分。目前的臨床試驗和流行病學(xué)調(diào)查顯示，咖啡可能降低肝癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、大腸癌的發(fā)病風(fēng)險，但具體作用機制及有效濃度、劑量等尚需進一步研究?！?/p>

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