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    1′-H-螺(吲哚-3,4′-哌啶)的合成

    2018-04-02 09:21:57古金華騰星星楊夢(mèng)蝶葉連寶
    肇慶學(xué)院學(xué)報(bào) 2018年2期
    關(guān)鍵詞:鹽酸鹽哌啶乙基

    古金華,騰星星,韓 超,馮 鈺,吳 杰,楊夢(mèng)蝶,葉連寶

    (廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院,廣東 廣州 510006)

    近年來(lái)螺哌啶類結(jié)構(gòu)的治療應(yīng)用引起了較大的關(guān)注[1-4].1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)為很多螺哌啶類活性化合物的基本母核,在化合物活性結(jié)構(gòu)中發(fā)揮很重要的作用(圖1),如MK-0677、伊布莫侖是潛在的擬肽類生長(zhǎng)激素促分泌素(GHS)[5]、絲氨酸受體拮抗劑和黑色素皮質(zhì)素受體的興奮劑的重要中間體[5,6,7],同時(shí)在CMet/ALK雙重抑制劑[8]、組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑[9]、殺蟲(chóng)活性[10]、11-β羥類固醇脫氫酶(11βHSD1)抑制劑[11]、P2Y1拮抗劑[12]等中也發(fā)現(xiàn)該類化合物.有文獻(xiàn)報(bào)道螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)類物質(zhì)是大多數(shù)G-蛋白偶聯(lián)最匹配的配體[13].因此1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的合成具有最要的意義.現(xiàn)有方法將雙氯乙基胺鹽酸鹽甲基化或BOC保護(hù)后與2-氟-苯乙腈反應(yīng),后再脫保護(hù),步驟較多,按照文獻(xiàn)方法[14,15]研究合成,產(chǎn)率也沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道的高,后處理時(shí),不經(jīng)過(guò)柱層析,很難直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng).文獻(xiàn)方法成本高,產(chǎn)業(yè)化難.

    研究對(duì)文獻(xiàn)[15]方法進(jìn)行工藝改進(jìn),直接以雙氯乙基胺鹽酸鹽為原料與2-氟-苯乙腈進(jìn)行親電取代,在還原劑作用下還原環(huán)合得到1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)(圖 2),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR,13C NMR,EI-MS確證,對(duì)4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈的合成過(guò)程中反應(yīng)時(shí)間、投料比及1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的合成過(guò)程中反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行研究.結(jié)果表明:在最佳反應(yīng)條件下,2-氟-苯乙腈與雙氯乙基胺鹽酸鹽及NaH的摩爾比為1:1:10,1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的合成反應(yīng)時(shí)間為10h,總收率達(dá)80%以上.

    1 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

    1.1 儀器與試劑

    Bruker-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS內(nèi)標(biāo));Waters/micromass ZQ4000質(zhì)譜儀配有電噴霧離子源(ESI);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);SHZ-95B型循環(huán)水式多用真空泵(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);IKA-RV8旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國(guó)IKA公司).

    2-氟-苯乙腈(98%,安耐吉);雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(98%,J&K);NaH(60%,麥克林);甘二醇二乙醚(99.5%,阿拉?。?;氫化鋁鋰(97%,麥克林);硼氫化鈉(98%,阿拉?。蝗宥⊙趸鶜浠囦X(97%,阿拉丁);三氯化鋁、正丁醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、碘化鉀、氯化銨均為天津百世化工所產(chǎn)AR級(jí)試劑.

    圖1 含有1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)結(jié)構(gòu)的藥物分子

    圖2 1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的合成

    1.2 化合物的合成

    1.2.14-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈的合成

    在反應(yīng)瓶中依次加入2-氟-苯乙腈0.27g(2mmol),無(wú)水THF4mL,冰浴降溫至0℃以下,緩慢加入氫化鈉(60%)520mg(13mmol).移開(kāi)冰浴,反應(yīng)體系升至室溫反應(yīng)30min.體系再次冰浴降溫0℃以下,滴加入用2 mLDMF溶解的雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽356mg(2mmol),緩慢升溫至回流,反應(yīng)3小時(shí),TLC監(jiān)控反應(yīng)完全.將反應(yīng)液降至室溫,減壓濃縮至干,加入冰凍的飽和氯化銨水溶液10 mL,用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)層,用純化水洗滌1次,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,抽濾,濾液濃縮至干,得0.35g油狀固體即為產(chǎn)物,可以直接用于下一步反應(yīng).摩爾收率85%.1HNMR(CDCl3,400Hz):δ9.31(s,1H),7.51-7.52(m,2H),7.34-7.40(m,2H),3.51(d,J=12Hz,2H),3.35(s,2H),3.08-3.14(t,2H),2.35(s,1H),2.38(S,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz):δ21.7,33.5,42.41,115.7,121.6,124.4,125.8,127.6,129.8,160.6;ESI-MS,m/z:205.5[M+H]+.

    1.2.21’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的合成

    稱取三叔丁氧基氫化鋰鋁1.5 g(8.8mmol)和碘化鉀30 mg于反應(yīng)瓶中,加入6 mL四氫呋喃,將反應(yīng)體系升溫至回流,加入用四氫呋喃溶解的4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈0.3g(1.47 mmol),回流反應(yīng)10小時(shí).TLC監(jiān)控反應(yīng)完全,反應(yīng)液減壓濃縮至干,冰浴降溫至0℃,滴加入1 mL水,6 mL二氯甲烷,攪拌,抽濾,濾餅用二氯甲烷洗滌至濾液無(wú)色,分出水層.有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌3次,合并水層,水層用正丁醇萃取,正丁醇層濃縮至干即得1.57 g目標(biāo)產(chǎn)物.摩爾收率95%.1HNMR(CDCl3,400MHZ):δ7.15(m,2H),7.11(m,2H),3.52(s,2H),3.17(d,2H),2.81(s,1H),2.26(d,2H),1.92(m,4H);13CNMR(CDCl3,100MHz):δ43.2,43.4,47.8,63.4,98.6,116.8,121.8,126.4,133.3,148.1;ESI-MS:189[M+H]+.

    2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    2.1 合成化合物4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈反應(yīng)條件的改進(jìn)

    合成化合物4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈是整個(gè)反應(yīng)路線的關(guān)鍵,查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)2-氟-苯乙腈直接與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽合成此化合物是很難進(jìn)行的,大多數(shù)采用將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽進(jìn)行保護(hù),脫保護(hù)后合成.通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的路線條件進(jìn)行改進(jìn)由起始原料2-氟-苯乙腈直接與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng),產(chǎn)物摩爾收率高達(dá)85%,并且不需要經(jīng)過(guò)柱層析或重結(jié)晶來(lái)純化,可以直接用于下一步的原料,減少了操作步驟,縮短了工藝路線,此步驟創(chuàng)新之處主要是加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的方式.為了驗(yàn)證此結(jié)論,對(duì)加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的加入方式進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,結(jié)果如表1所示:

    表1 加雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽時(shí)所用的溶解溶劑對(duì)4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈合成的影響

    通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比:如果直接加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽固體或?qū)⑵溆梅菈A性有機(jī)溶劑溶解,均得不到產(chǎn)物4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈,而將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽用堿性的有機(jī)溶劑溶解后加入反應(yīng)液中能得到所需的產(chǎn)物,這可能是xie[15]等得不到產(chǎn)物的原因.為了進(jìn)一步探討xie[15]等直接用雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽固體得不到產(chǎn)物4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈的原因,將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽用碳酸氫鈉固體的二氯甲烷溶液去除鹽酸鹽后再反應(yīng),發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液中產(chǎn)物4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈的量生成較少,原因可能是堿性有機(jī)堿除在溶解雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽時(shí)充當(dāng)縛酸劑,還對(duì)反應(yīng)有催化作用.

    2.2 合成化合物1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)反應(yīng)條件的優(yōu)化

    通過(guò)研究不同還原劑對(duì)反應(yīng)的影響,最終確立了三叔丁氧基氫化鋰鋁/碘化鉀體系反應(yīng),10 h即能反應(yīng)完全,大大縮短了文獻(xiàn)中72 h的反應(yīng)時(shí)間,且實(shí)驗(yàn)采用文獻(xiàn)中方法幾乎得不到所需產(chǎn)物,而主要生成副產(chǎn)物4-氨甲基-4-(2'-氟苯基)-哌啶.研究不同還原劑對(duì)合成化合物1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的影響,結(jié)果見(jiàn)表2所示.

    表2 不同還原劑對(duì)合成化合物1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)的影響

    從表2可見(jiàn),三叔丁氧基氫化鋰鋁/碘化鉀混合體系作為還原劑明顯縮短了反應(yīng)時(shí)間,另外在對(duì)xie[15]等還原劑進(jìn)行考察時(shí),發(fā)現(xiàn)溫度和濕度對(duì)反應(yīng)的影響也很大,反應(yīng)溫度過(guò)低,濕度超過(guò)50%,完全得不到產(chǎn)物,幾乎100%得到4-氨甲基-4-(2'-氟苯基)-哌啶.

    3 結(jié)論

    以Jian-Shu Xie[15]小組的研究為基礎(chǔ),對(duì)以廉價(jià)的2-氟-苯乙腈為起始原料合成1'-H-螺(吲哚-3,4'-哌啶)的工藝進(jìn)行了改進(jìn).考察了4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈的合成反應(yīng)中最適的溶解雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺,還原環(huán)合的最佳還原試劑是三叔丁氧基氫化鋰鋁/碘化鉀的混合物,總摩爾收率大于80%,較文獻(xiàn)的67%摩爾收率有很大提高,而且總工藝路線由原來(lái)的4步縮短為現(xiàn)在的2步,中間處理不需要柱層析分離,在由4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈合成1’-H-螺(吲哚-3,4’-哌啶)過(guò)程的時(shí)間縮短為小于1/7不到,成本大大減少,對(duì)工業(yè)化有很大的指導(dǎo)意義.

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