彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累一例

毛 珊 馮永芳 湛曉婭 陳柳青 夏 云

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢，430061；2武漢市第一醫(yī)院皮膚科，湖北武漢，430022

臨床資料患者，女，70歲。因“左胸部皮膚多發(fā)性暗紅色結(jié)節(jié)2個(gè)月”就診?；颊?年前診斷為左乳腺?gòu)浡驜細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化；PCK(-)，CD20(+)，PAX-5(+)，CD3(-)，CD5(-)，Bcl-6(-)，CD23(-)，CD21(FDC網(wǎng)+)，Mum-1(+)，CD10(-)，CyclinD1(-)，Ki67(LI﹥70%)，患者進(jìn)行4個(gè)周期的CTV(C-卡鉑，T-替尼泊苷，V-長(zhǎng)春新堿)方案化療，疾病緩解。兩個(gè)月前，患者無(wú)明顯誘因左胸部皮膚出現(xiàn)數(shù)個(gè)蠶豆大結(jié)節(jié)，不伴疼痛、瘙癢。外院診斷為“帶狀皰疹”，給予阿昔洛韋乳膏等治療，效不佳，且皮損面積不斷擴(kuò)大?；颊咂鸩∫詠?lái)無(wú)盜汗、無(wú)發(fā)熱。

體格檢查：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)正常，神清，雙側(cè)頸部可觸及串珠樣淋巴結(jié)，邊界清楚，質(zhì)硬，雙側(cè)乳房不對(duì)稱(chēng)，左側(cè)乳房略小，可見(jiàn)浸潤(rùn)性紅斑，雙側(cè)乳暈顏色正常，雙側(cè)乳頭無(wú)溢乳(圖1)。其它系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。

圖1 左胸部可見(jiàn)密集綠豆至蠶豆大暗紅色浸潤(rùn)性斑塊、結(jié)節(jié)，部分融合

皮膚科查體：左胸部可見(jiàn)密集綠豆至蠶豆大暗紅色浸潤(rùn)性斑塊、結(jié)節(jié)，部分融合，邊界清楚，質(zhì)硬，無(wú)壓痛。其他部位未見(jiàn)明顯皮疹。

影像學(xué)檢查：頭頸部及胸腹CT：頸部、頜下、縱膈、右側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)稍多稍大；右肺中葉、雙肺下葉絮狀及結(jié)片狀稍高密度影，可能為炎性灶；左乳斑片狀等密度影及鈣化，局部皮膚增厚；脾大，胃底靜脈曲張；部分腸壁管增厚。

骨髓穿刺檢查：骨髓可見(jiàn)原幼淋細(xì)胞。

組織病理檢查(胸壁腫物)：表皮萎縮，基底細(xì)胞空泡化，空泡化的細(xì)胞為腫瘤性B細(xì)胞，真皮淺皮層可見(jiàn)彌漫性大淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分細(xì)胞成巢，伴不等量核塵(圖2)。

圖2 2a～2c:表皮萎縮，基底細(xì)胞空泡化，真皮淺皮層可見(jiàn)彌漫性大淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分細(xì)胞成巢，伴不等量核塵(HE,2a、2b:×40；2c：×100)

免疫組化：CD20(+)，CD19(+)，CD79a(+)，MUM -1(+)，CD5(散在+)，Bcl-2(+) ，BCL-6(弱+)， C-MYC+約10%，CD10(-)，CD3(-)，CD21(-)，CD30(-)，SOX10(-)，ALK(1A4)(-)， CK-P(-)，CD4 (-)，CD56(-)， CD8 (-)，CyclinD1(-)，KI-67LI約80%。EBER原位雜交：(-)(圖3)。

圖3 3a～3c：CD20(+)，MUM-1(+)，Bcl-2(+)(免疫組化，×100)

診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，IV期，NCCN-IPI 4分 繼發(fā)皮膚受累。治療：患者確診后轉(zhuǎn)入血液科治療，予以6個(gè)R-CHOP(R-美羅華，C-環(huán)磷酰胺，H-吡柔比星，O-長(zhǎng)春新堿，P-潑尼松)方案化療，病情好轉(zhuǎn)。隨訪半年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

討論彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤是淋巴系統(tǒng)最常見(jiàn)的亞型，占病例的30%～40%，DLBCL是一種侵襲型腫瘤，臨床典型表現(xiàn)為患者淋巴結(jié)和結(jié)外部位出現(xiàn)迅速生長(zhǎng)的腫塊。大約三分之一的患者可出現(xiàn)結(jié)外受累的情況。最常累及的結(jié)外部位是胃腸道、頭頸部和皮膚[1]。DLBCL可通過(guò)逆行淋巴、鄰近淋巴直接擴(kuò)散到皮膚或通過(guò)血源性播散致皮膚[2]。在一項(xiàng)針對(duì)1085例中國(guó)DLBCL患者的研究中發(fā)現(xiàn)，皮膚受累率為7.9%[3]。在一項(xiàng)針對(duì)25992例美國(guó)DLBCL患者的研究發(fā)現(xiàn)皮膚的受累率為11%[4]。

皮膚受累的彌漫性大B細(xì)胞瘤可分為兩種類(lèi)型：原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累。兩種類(lèi)型疾病的皮損形態(tài)相似，均可表現(xiàn)丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊、潰瘍或這些組合皮損[5]，皮損均可累及頭頸部和四肢[2]。但原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)于腿部，僅約10%～15%的病例可發(fā)生在其他部位，比如頭頸部、軀干部、上臂[6]。發(fā)病初期僅有皮膚病變，至少在6個(gè)月內(nèi)無(wú)皮膚以外擴(kuò)散的跡象[5]。而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累更傾向于累及軀干皮膚，會(huì)出現(xiàn)更加廣泛的皮膚病變。發(fā)病初期會(huì)有向皮膚以外擴(kuò)散的現(xiàn)象[2]。本例患者既往有乳腺DLBCL病史，近2個(gè)月身體多個(gè)部位出現(xiàn)了淋巴結(jié)腫大，并且腹部CT提示腸壁管增厚，說(shuō)明患者除了左胸部的皮膚病變外，淋巴結(jié)和胃腸道也出現(xiàn)了損傷。所以該患者的皮膚損害應(yīng)為“彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累”，而不是“原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤”。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累除了皮膚表現(xiàn)，診斷需要依靠組織病檢和免疫組化，可參考彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。鏡下觀察可見(jiàn)瘤細(xì)胞彌漫分布，體積較大，一般為2個(gè)淋巴細(xì)胞大小或更大，核大，泡狀，核仁明顯，可見(jiàn)溝裂或分葉狀核。此例患者病理組織活檢示真皮淺皮層可見(jiàn)彌漫性大淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，符合彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累的診斷。B細(xì)胞淋巴瘤往往表皮不受累，本例患者病檢示基底細(xì)胞空泡化，考慮為腫瘤性B細(xì)胞引起表皮基底細(xì)胞損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)空泡和水腫。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的形態(tài)學(xué)變型主觀性比較強(qiáng)，當(dāng)組織活檢難以向臨床提供有效信息時(shí)，可以用免疫組織化學(xué)染色輔助綜合診斷。研究表明，絕大多數(shù)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的免疫組化B細(xì)胞抗體CD19、CD20、CD22、CD79a均(+)，本例患者免疫組化CD19(+)、CD20(+)、CD79a(+)，符合診斷。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累的皮膚表現(xiàn)無(wú)特應(yīng)性，除了需要與原發(fā)性皮膚彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤鑒別外，還需要與皮膚白血病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、急性發(fā)熱性嗜中性皮病等疾病鑒別。①皮膚白血?。嚎杀憩F(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)與斑塊，與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累的皮疹形態(tài)非常相似，兩者可以通過(guò)皮膚活檢和免疫組化檢查鑒別。②朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥：兩病均表現(xiàn)為多發(fā)性紫紅色結(jié)節(jié)，但朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥多見(jiàn)于小兒，且惡性程度低，病程長(zhǎng)。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累惡性程度高，病程短，預(yù)后差。③急性發(fā)熱性嗜中性皮?。罕静”憩F(xiàn)為突發(fā)性疼痛性紅色斑塊或結(jié)節(jié)，表面假性水皰，真皮內(nèi)以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累表現(xiàn)為無(wú)痛性結(jié)節(jié)，真皮內(nèi)以彌漫性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)為主。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累治療可參考DLBCL的治療標(biāo)準(zhǔn)。R-CHOP(R-美羅華，C-環(huán)磷酰胺，H-吡柔比星，O-長(zhǎng)春新堿，P-潑尼松)是治療DLBCL的一線(xiàn)化療方案，約50%～70%患者可完全或持續(xù)緩解，但約30%～40%患者接受治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，若想有更好效果可考慮高劑量化療序貫自體造血干細(xì)胞移植[7]。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累預(yù)后差，五年生存率為37%[4]。預(yù)后與原發(fā)疾病首次確診到皮損發(fā)生之間的時(shí)間間隔有關(guān)，間隔時(shí)間越短，預(yù)后越差。診斷原發(fā)病6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)皮膚播散比6個(gè)月后出現(xiàn)皮膚播散的總生存率低。一些常規(guī)的DLBCL的預(yù)后因素，比如血清LDH、分期、年齡、性別、繼發(fā)性皮膚DLBCL的原發(fā)部位、IPI評(píng)分在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚中沒(méi)有預(yù)后意義[8]。

綜上所述，當(dāng)DLBCL累及皮膚病變時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，進(jìn)行全面體格檢查以及病理組織活檢、免疫組織化學(xué)檢查，同時(shí)需完善CT必要時(shí)行PET-CT檢查，以明確淋巴結(jié)和結(jié)外系統(tǒng)情況，判斷皮膚為繼發(fā)表現(xiàn)還是原發(fā)表現(xiàn)。