阿司匹林用于結直腸癌預防:證據、爭論與未來方向

張瑩 宋璧麟

結直腸癌是我國及西方國家常見的惡性腫瘤，據全球疾病負擔癌癥協(xié)作組(Global Burden of Disease Cancer Collaboration)統(tǒng)計，全球每年約有80萬人死于結直腸癌 (Colorectal Cancer,CRC)[1]。在美國，結直腸癌仍然是癌癥死亡的第二位主要原因[2]，我國國家癌癥中心的數據也顯示，結直腸癌的發(fā)病率和死亡率高居惡性腫瘤的第五位[3]。盡管結直腸癌的早期篩查、早期診斷技術和治療方案不斷進步和完善，但相對較差的預后和生存質量仍然帶來沉重的社會衛(wèi)生經濟負擔，因此發(fā)現(xiàn)并應用有效的預防措施降低結直腸癌的發(fā)病率、改善結直腸癌病人的遠期預后具有重要意義，對全球公共衛(wèi)生事業(yè)也將產生重大影響。

阿司匹林又稱乙酰水楊酸，是一種常用的非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)，于1899年上市,作為解熱鎮(zhèn)痛藥物被廣泛用于頭痛、神經痛、風濕性關節(jié)炎等疾病的治療。隨著臨床數據的不斷積累和對其機制的逐步認識，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有多種藥理作用，并被廣泛用于急性冠脈綜合征的抗血小板治療[4]、冠狀動脈支架植入術和冠狀動脈旁路移植術的術后二級預防[5]等領域。在使用阿司匹林預防和治療心血管疾病的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林極有可能具有一定的抗癌癥作用，并被越來越廣泛的用于乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌等多種癌癥的預防或治療[6-7]。而最近數十年大量的基礎研究、臨床研究和流行病學數據顯示，阿司匹林在結直腸癌的預防中具有重大的潛力[8]。本篇將整理當前阿司匹林用于結直腸癌預防的觀察性研究和隨機對照臨床試驗研究證據，并針對存在的證據缺口及并發(fā)癥問題和指南推薦意見進行綜述。

一、阿司匹林用于結直腸癌預防的觀察性研究證據

阿司匹林具有結直腸癌預防作用的報道最早見于Kune等[9]在1988年的一項回顧性研究。此后，1994年，一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的人群結直腸腺瘤和結直腸癌的發(fā)生率均顯著降低[10]。2015年Hsu等[11]對5項病例對照研究和5項隊列研究共17 187名病人的薈萃分析結果顯示，規(guī)律服用阿司匹林可降低31%的結直腸癌發(fā)病率(比值比(Odds Ratio,OR)=0.69，95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)0.64～0.74)。同年晚些時候，來自丹麥的學者也指出[12]，對于長期規(guī)律服用低劑量阿司匹林(75～150 mg)達5～13年的人群，結直腸癌患病風險可降低27%(OR=0.73,95%CI0.54～0.99)。2017年Soriano等[13]也對在不患有心血管疾病的病人中使用低劑量阿司匹林是否會影響結直腸癌發(fā)病率進行了研究。該研究共納入109 426名服用低劑量阿司匹林的病人和154 056名未服用阿司匹林的病人，經過平均5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林可降低18%的結直腸癌發(fā)生率(OR=0.82,95%CI0.76～0.89)[13]。由于阿司匹林越來越廣泛地應用于心血管疾病領域，出現(xiàn)了大量關于使用阿司匹林進行心血管疾病二級預防的隨機對照臨床試驗研究，通過二次分析這類研究的病人數據，研究者發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林可以較大程度的降低結直腸癌的發(fā)病風險[14]。一項針對4項此類研究的薈萃分析也表明，每天服用75～300 mg阿司匹林5年以上，可以降低24%的遠期罹患結腸癌的風險(發(fā)病率風險系數(Hazard Ratio)=0.76,95%CI0.60～0.96)[15]。同時，其他公共衛(wèi)生和流行病學研究業(yè)已證實，阿司匹林具有較好的結直腸癌的預防作用[16-17]。

二、阿司匹林用于結直腸癌預防的隨機對照臨床試驗研究證據

盡管目前已經有大量的觀察性研究證實阿司匹林具有較好的結直腸癌預防作用，但目前直接研究阿司匹林結直腸癌預防作用的隨機對照臨床試驗的結果尚不盡如人意。Physicians’ Health Study (PHS)[18]采用隨機對照的方法納入22 071名男性醫(yī)師，比較了分別隔日服用325 mg阿司匹林與安慰劑的結直腸癌預防效果。經過12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與結直腸癌的發(fā)病率無明顯相關[18]。Women’s Health Study (WHS)[19]是目前研究阿司匹林用于結直腸癌初級預防的樣本量最大的隨機對照臨床試驗之一，該試驗比較了分別隔日服用100 mg阿司匹林(19 934名受試者)與安慰劑(19 942名受試者)的結直腸癌預防效果。經過為期10年的隨訪，研究者未能證實阿司匹林具有預防結直腸癌的作用[19]。而對于攜帶遺傳性非息肉性結直腸癌(hereditary nonpolyposiscolorectal cancer，HNPCC)，又稱林奇綜合征，一種常染色體顯性遺傳的結直腸癌綜合征)基因的病人，結直腸腺瘤/癌預防研究(colorectal adenoma/carcinoma prevention program 2,CAPP2)納入861例HNPCC病人并在研究初期完成2.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在該隨訪期內每天使用600 mg阿司匹林并不能降低結直腸癌的發(fā)生風險[20]。將該研究隨訪期延長至4.5年后，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以顯著降低HNPCC基因攜帶者的結直腸癌發(fā)病率(HR=0.41; 95%CI0.19～0.86)[21]，但該研究結果是否也適用于不攜帶HNPCC基因的普通病人還有待進一步研究。同樣，在結直腸腺瘤(已證實的結直腸癌高危因素)病人中使用阿司匹林進行結直腸癌預防的兩項研究AFPPS研究[22]( the aspirin/folate polyp prevention study),CALGB研究[23](Cancer and Leukaemia Group B))也發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可降低4%～39%的結直腸腺瘤癌變風險，說明阿司匹林在普通個體中的結直腸癌預防作用并不明顯，并且這種微弱的預防作用很容易受到其他混雜因素的干擾，這些混雜因素也在一定程度上導致了隨機對照臨床試驗無法得出明確的有效性結論。

三、阿司匹林用于結直腸癌預防的證據缺口

我們不難發(fā)現(xiàn)，針對阿司匹林用于結直腸癌預防效果的觀察性研究和隨機對照臨床試驗得出了明顯不一致的結論，觀察性研究中發(fā)現(xiàn)阿司匹林預防結直腸癌的作用并未在隨機對照臨床試驗研究中得到證實[24]。筆者分析可能有以下原因：

觀察性研究中的研究人群大多合并有心腦血管疾病，服用阿司匹林的主要目的為心血管疾病的治療或預防；一方面，心腦血管疾病與結直腸癌形成之間的死亡競爭關系可能導致一部分病人在發(fā)展為結直腸癌之前即已因心血管疾病死亡，另一方面，由于阿司匹林的心血管疾病預防作用導致的“幸存者偏差”同樣掩蓋了一部分結直腸病人的診斷。同時，這類觀察性研究部分以全因死亡率為研究終點，全因死亡率的下降很可能是由于阿司匹林導致的心因性死亡率的降低，而非結直腸癌發(fā)病率的降低[25]。并且由于觀察性研究天然存在的研究偏倚，部分混雜因素無法通過統(tǒng)計方法得到有效平衡，因此需要對其研究結論進行慎重考量。

在隨機對照臨床試驗中，由于不同研究采用了不同的病人入選標準[26]，研究人群存在差異[27]，同時阿司匹林的具體劑量各不相同，隨訪時間長短不一，這些原因均可能導致無法明確阿司匹林的結直腸癌預防作用。觀察性研究提示阿司匹林僅可相對降低10%～20%的結直腸癌發(fā)病率，要在隨機對照臨床試驗中明確這一并不顯著的預防效果，必須保證足夠大的樣本量和較長的隨訪時間。但是，隨訪過程中病人的用藥依從性很難得到保證，阿司匹林實際用藥量可能遠低于試驗設計；并且隨著時間的推移，對照組中需要使用阿司匹林進行心血管疾病預防或治療的病人的比例也會不斷增加，導致很大數量的病人交叉換組。這些原因均可導致最終結果出現(xiàn)偏移而無法明確阿司匹林的結直腸癌預防作用，目前正在進行的ARRIVE研究[28]、ASCOLT研究[29]和ASPIRED研究[30]將有望為該話題提供新的證據。

由于以上觀察性研究和隨機對照臨床試驗存在的天然或人為的不足，對其結論也應持有一定的保留態(tài)度。針對這部分證據缺口，未來的研究設計還需更加嚴謹和科學，包括明確的研究人群(嚴格的病人入選和排除標準)，全面詳細的隨訪，選擇恰當的統(tǒng)計分析方法，以及正確的結果解讀。

四、阿司匹林用于結直腸癌預防存在的并發(fā)癥問題

通過對關于阿司匹林的RCT研究中報道的不良事件分析發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律性服用阿司匹林可能導致多種并發(fā)癥，其中以消化道出血最為常見和嚴重。一項包括35項RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每日服用75～325 mg的阿司匹林可增加31%的胃腸道出血事件(HR=1.31,95%CI1.21～1.42)[31]，即使在沒有消化道出血史，或未服用其他抗凝或者抗血小板藥物的病人中，規(guī)律服用該劑量的阿司匹林可在每1 000人中導致1～2個消化道出血事件。同時大多數研究也表明，出血事件的發(fā)生率呈明顯的劑量依賴性，每日服用300～325 mg阿司匹林的病人出血事件發(fā)生率明顯高于僅服用75～162.5 mg者[32]。2015年，Cuzick等[33]也發(fā)現(xiàn)，相對于更高劑量，75～325 mg/d的低劑量阿司匹林可兼顧較好的結腸癌預防效果與相對較低的出血并發(fā)癥發(fā)生率。而2016年的一項納入11項RCT研究共計104 101名病人的薈萃分析結果顯示，經過5年的隨訪，每日服用100 mg阿司匹林可有效降低結直腸癌的發(fā)生率，并且相對較少發(fā)生胃腸道出血，同時具有較好的病人用藥依從性[34]。但也有學者報道，長期服用阿司匹林引起的出血事件除了與其劑量相關以外，還可能與用藥的時間長短有關。Rothwell等[35]在2012年發(fā)表的一篇包括51項RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相關的顱外出血事件(以消化道出血為主)大多數發(fā)生于開始使用阿司匹林治療后的3年內，作者據此認為長期使用低劑量(3年以上，<300 mg)阿司匹林可能并不會增加出血風險，但該研究并未說明長期使用阿司匹林的病人的用藥依從性情況，其結論尚需更多的證據支持。因此，目前關于使用阿司匹林進行結直腸癌預防的目標人群、藥物劑量及使用時間等還存在諸多爭議，高度提示有必要針對不同風險的病人采取個體化的精準治療策略，以確定最有可能從預防性阿司匹林使用方案中受益的病人個體[36]。

五、阿司匹林用于結直腸預防的指南推薦意見

盡管目前尚無真正意義上完美無缺的隨機對照臨床試驗證實阿司匹林預防結直腸癌的確切效果，但高度一致的流行病學研究結果和部分臨床試驗結果已經提供了足夠的證據支持使用阿司匹林進行結直腸癌的預防。2007年美國預防服務工作組(United States Preventive Services Task Force,USPSTF)發(fā)布的關于使用阿司匹林等非甾體抗炎藥預防結直腸癌的聲明中，并不推薦常規(guī)使用阿司匹林進行結直腸癌的預防[37]；然而到2016年，工作組對該聲明進行了更新，改為推薦使用低劑量的阿司匹林預防結直腸癌(B等推薦)[38]，并指出目前的研究證據已經具有足夠效力支持在50～59歲同時合并有心血管疾病風險因素的病人中使用低劑量阿司匹林進行結直腸癌預防[38]，這也使阿司匹林成為第一個有官方推薦背景的常規(guī)用于結直腸癌預防的化學藥物。但值得注意的是，USPSTF的聲明同時也強調在使用阿司匹林進行結直腸癌預防時應當密切注意并發(fā)癥問題，并呼吁進行更廣泛和深入的研究，探索阿司匹林發(fā)揮結直腸預防作用的基礎機制。

筆者認為，在決定是否使用阿司匹林進行結直腸癌預防時，應該綜合病人的危險因素、治療意愿以及效益-風險比等多種因素進行全面的評估，以期在最低的風險水平達到最好的預防效果[39]。對于相對年輕(如逾期壽命長于10年)、無出血風險、有動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素或者已患有該類疾病的病人，如果病人同時有服用阿司匹林的意愿及條件，可以使用低劑量阿司匹林用于結直腸癌的預防，并在服藥過程中進行規(guī)律的胃腸道出血監(jiān)測；但對于年齡較大，合并有其他嚴重疾病，出血風險高或正在服用其他抗凝或抗血小板藥物的病人，使用阿司匹林進行結直腸癌的預防會明顯增加出血風險，預防結直腸癌的效果無法保證，此時不建議使用阿司匹林。

六、展望

基于以上證據，筆者認為阿司匹林極可能具有一定的結直腸癌預防作用，但其預防結直腸癌的最佳劑量、作用機制、效應與并發(fā)癥的平衡等還需進一步深入研究。隨著高質量臨床研究證據的不斷產生，對結直腸癌發(fā)病機制和阿司匹林藥理作用研究的進一步深入，我們相信，阿司匹林有望作為結直腸癌的化學預防藥物使全人類受益。