伴強(qiáng)直發(fā)作的Dravet綜合征2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魏春苗，夏桂枝，任榕娜

0 引 言

Dravet綜合征(Dravet syndrome，DS)是一種少見的嬰兒期起病的難治性早發(fā)性癲癇腦病。發(fā)病率為1/22 000～1/40 000[1-2]，死亡率高且有癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。一方面DS患兒發(fā)病前生長(zhǎng)發(fā)育正常，1歲以內(nèi)以熱性驚厥起病，早期神經(jīng)影像學(xué)及腦電圖無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，診斷困難；另一方面DS患兒對(duì)抗癲癇藥物療效差，1歲以后多出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退且癥狀可持續(xù)到成年；因此早期診斷、合理治療尤為重要。近年來(lái)SCN1A基因突變的發(fā)現(xiàn)為DS的早期診斷提供了重要依據(jù)，對(duì)合理用藥也具有一定的指導(dǎo)作用。現(xiàn)將2例伴強(qiáng)直發(fā)作的DS少見表型患兒的臨床及基因突變特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2011年1月至2017年3月在福州總醫(yī)院兒科神經(jīng)?？崎T診及病房診治的2例伴強(qiáng)直發(fā)作的DS患兒的臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、個(gè)人史、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查、視頻腦電圖，頭顱MRI、診療過程及隨訪情況。

病例1:7歲女性患兒，足月順產(chǎn)，父母之間無(wú)血緣關(guān)系，無(wú)癲癇及熱性驚厥家族史。5月齡時(shí)首次于體溫38 ℃左右出現(xiàn)驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，四肢陣攣性抽動(dòng)，持續(xù)約10～15 min自行緩解。此后反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱或感染后類似發(fā)作,2～3歲發(fā)作頻繁，3歲以后發(fā)作次數(shù)減少，約3個(gè)月發(fā)作1次。 4歲時(shí)出現(xiàn)3次不典型失神發(fā)作。5歲后出現(xiàn)反復(fù)強(qiáng)直發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，雙眼上翻，四肢強(qiáng)直，頭后仰，持續(xù)5～8 min自行緩解，緩解后全身無(wú)力，意識(shí)逐漸恢復(fù)，發(fā)作前有熱或無(wú)熱，每年2～3次。曾先后給予托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、奧卡西平、氯硝西泮等藥物治療，發(fā)作控制不佳，現(xiàn)用丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療。首次發(fā)作及發(fā)作1年后2次查頭顱MRI及視頻腦電圖(vedio electroencephalogram，VEEG)未見異常。6歲時(shí)VEEG：①基本波率為5～7次/s慢波節(jié)律，波形不整，左右波幅不對(duì)稱，調(diào)節(jié)調(diào)幅差，兩顳枕區(qū)慢波節(jié)律優(yōu)勢(shì)，時(shí)而高波幅同步陣發(fā)；②異常腦波：中-高波幅同步陣發(fā)慢波節(jié)律，兩側(cè)波幅不對(duì)稱，兩額顳、(旁)中線區(qū)夾雜尖棘慢波。血電解質(zhì)、血氨、血漿乳酸、血尿遺傳代謝病篩查均未見異常。8個(gè)月時(shí)Gesell發(fā)育診斷量表評(píng)估：99；6歲韋氏兒童智能測(cè)試：85，感覺統(tǒng)合嚴(yán)重失調(diào)；現(xiàn)上小學(xué)，學(xué)習(xí)成績(jī)較差。

病例2:3歲5個(gè)月男性患兒，足月順產(chǎn)，父母之間無(wú)血緣關(guān)系，無(wú)癲癇及熱性驚厥家族史。首次于8月齡感冒后發(fā)熱，體溫38.5 ℃左右出現(xiàn)右側(cè)肢體陣攣性抽動(dòng)，隨后出現(xiàn)意識(shí)喪失、雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、口唇青紫、四肢強(qiáng)直陣攣，前后持續(xù)約15 min自行緩解，次日再次發(fā)作1次，以后間隔幾天～1個(gè)月發(fā)作1次，有時(shí)1天數(shù)次，1～3歲發(fā)作次數(shù)稍有減少，間隔2～3個(gè)月1次，有熱或無(wú)熱，表現(xiàn)同前。3歲后出現(xiàn)2次反復(fù)強(qiáng)直發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直呈角弓反張狀，無(wú)陣攣出現(xiàn)，約5 min后自行緩解，緩解后全身無(wú)力，意識(shí)逐漸恢復(fù)。10個(gè)月查頭顱MRI、VEEG未見異常；2歲時(shí)VEEG：①兩側(cè)波幅不對(duì)稱、調(diào)節(jié)調(diào)幅差，同步陣發(fā)4～6 Hz慢波節(jié)律，兩后頭部(旁)中線區(qū)優(yōu)勢(shì)；②廣泛的尖棘慢波節(jié)律，旁中線區(qū)優(yōu)勢(shì)。2個(gè)月前復(fù)查VEEG無(wú)明顯變化。血電解質(zhì)、血氨、血漿乳酸、血尿遺傳代謝病篩查均未見異常。曾先后口服左乙拉西坦、丙戊酸及托吡酯治療，療效不佳，現(xiàn)用丙戊酸聯(lián)合托吡酯治療。10個(gè)月Gesell發(fā)育診斷量表評(píng)估：95；2歲Gesell發(fā)育診斷量表評(píng)估：80；現(xiàn)走路易跌倒；語(yǔ)言發(fā)育明顯落后。

1.2方法采集患兒及父母外周血2 mL(EDTA抗凝)，用BloodGen Midi Kit (CWBIO, China) 提取患兒全基因組DNA，操作按照試劑盒說明書進(jìn)行。參考文獻(xiàn)與OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)信息，將OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中所有與四千種單基因遺傳病相關(guān)的基因組外顯子區(qū)域定制羅氏NimbleGen捕獲探針，然后制備捕獲文庫(kù)、Illumina平臺(tái)進(jìn)行二代測(cè)序，最后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)所驗(yàn)證位點(diǎn)序列設(shè)計(jì)引物，采用PCR方法進(jìn)行擴(kuò)增，ABI 3730XL 測(cè)序儀進(jìn)行一代測(cè)序驗(yàn)證，測(cè)序引物采用原PCR引物，然后進(jìn)行基因序列分析和比對(duì)。二代測(cè)序和一代測(cè)序驗(yàn)證均委托北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心完成。

2 結(jié) 果

2.1臨床特點(diǎn)2例患兒分別在出生5個(gè)月和8個(gè)月起病，熱性驚厥為其首次發(fā)作表現(xiàn)。發(fā)作形式中除有常見的全身及偏側(cè)陣攣、強(qiáng)直陣攣和不典型失神等多種發(fā)作外，都出現(xiàn)了DS少見的強(qiáng)直發(fā)作。2例患兒均無(wú)癲癇及熱性驚厥家族史，實(shí)驗(yàn)室檢查及頭顱MRI未見異常，視頻腦電圖為DS特征性棘慢波發(fā)放。2例患兒先后應(yīng)用多種抗癲癇藥物，但療效均不佳，起病前發(fā)育正常，現(xiàn)都有不同程度的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。

2.2基因突變特點(diǎn)病例1：四千種單基因病基因檢測(cè)結(jié)果：SCN1A變異，chr2:166904182，c.1125G>C(E10)，P.315.L>F，雜合，其父母均未發(fā)現(xiàn)相同突變，為新發(fā)錯(cuò)義突變，見圖1a。病例2：四千種單基因病基因檢測(cè)結(jié)果：SCN1A變異，chr2: 166894356，c.2876G>C(E17)，P.959,C>S，雜合，父母均未發(fā)現(xiàn)相同突變，為新發(fā)錯(cuò)義突變，見圖1b。

a:病例1(c.1125G>C);b:病例2(c.2876G>C)圖1 Dravet綜合征SCN1A突變一代測(cè)序峰圖(箭頭所指為突變位點(diǎn))

3 討 論

DS的臨床核心表現(xiàn)為：①1歲以內(nèi)起病，首次發(fā)作為持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的熱性驚厥，或疫苗接種、洗熱水澡等誘發(fā)的無(wú)熱驚厥；②1歲后逐漸出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱驚厥，包括全身或半側(cè)陣攣、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、不典型失神、局部性發(fā)作等，極少數(shù)病例出現(xiàn)強(qiáng)直發(fā)作，常發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)；③首次發(fā)作時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育正常，1歲后逐漸出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退，可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、錐體束征及運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)；④神經(jīng)影像學(xué)多無(wú)異常；⑤腦電圖檢查在1歲以前多無(wú)異常，以后逐漸出現(xiàn)θ波為主的慢活動(dòng)或廣泛性、局灶性的癲癇放電；⑥對(duì)抗癲癇藥物治療效果差[5-6]。DS的診斷主要依據(jù)上述核心癥狀。

特別的是本報(bào)道中2例患兒在病程中均出現(xiàn)了強(qiáng)直發(fā)作這一DS少見的發(fā)作形式，表現(xiàn)為軸性強(qiáng)直，例1在5歲后出現(xiàn)，例2在3歲后出現(xiàn)，均在癲癇頻繁發(fā)作期后，發(fā)作次數(shù)較前明顯減少。在對(duì)DS的首次描述中并未提及強(qiáng)直發(fā)作[7]，之后表現(xiàn)為強(qiáng)直發(fā)作的DS病例陸續(xù)被報(bào)道，但例數(shù)均較少[8-9]，最新的文獻(xiàn)對(duì)DS核心癥狀的描述中，仍然認(rèn)為強(qiáng)直發(fā)作是不常見的發(fā)作形式[10-11]。強(qiáng)直發(fā)作表現(xiàn)類似Lennox-Gastaut綜合征(LGS)的軸性強(qiáng)直，有時(shí)伴有肌陣攣發(fā)作，強(qiáng)直發(fā)作往往是散發(fā)的，在一次發(fā)作過程中反復(fù)重復(fù)出現(xiàn)。Dravet等[8]報(bào)道的發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為電活動(dòng)減少或低波幅的快波節(jié)律后出現(xiàn)慢波或間隔以電活動(dòng)減少的快速的募集節(jié)律，發(fā)作間期睡眠腦電圖表現(xiàn)為與LGS相同的快波節(jié)律和多棘波發(fā)放。Nabbout等[9]報(bào)道強(qiáng)直發(fā)作間期腦電圖為前額區(qū)的慢的雙向或三向棘波，后伴或不伴有慢波。本報(bào)道中2例患兒未記錄到上述強(qiáng)直發(fā)作的腦電圖表現(xiàn)，但臨床表現(xiàn)與報(bào)道的DS的強(qiáng)直發(fā)作基本相同。

目前對(duì)DS研究最大的進(jìn)展是DS基因突變的發(fā)現(xiàn)。2001年Claes等[12]檢測(cè)出7例DS患兒存在編碼鈉離子通道α亞單位的SCN1A基因新發(fā)突變，隨后的研究發(fā)現(xiàn)70%～80%的DS患兒攜帶SCN1A基因突變[9，13]，這些突變發(fā)生于SCN1A不同的基因位點(diǎn)，90%為新發(fā)突變，有截?cái)嗤蛔儭㈠e(cuò)義突變、無(wú)義突變、缺失突變等多種突變形式[14]。雖然到目前為止，基因型和表現(xiàn)型之間的關(guān)系尚未闡明，并不是所有攜帶SCN1A基因突變的都是DS，但SCN1A基因突變對(duì)于DS尤其是少見表型病例的早期診斷仍是一個(gè)非常有力的診斷依據(jù)[9]。本報(bào)道中2例患兒出現(xiàn)DS少見的強(qiáng)直發(fā)作，早期診斷更加困難，最終基因檢測(cè)出SCN1A基因新發(fā)錯(cuò)義突變而確診，可見基因檢測(cè)對(duì)于DS的早期診斷至關(guān)重要。近年來(lái)在一些臨床表現(xiàn)類似DS而SCN1A基因突變陰性的女性患兒中檢測(cè)出位于X染色體上的編碼鈣粘蛋白的PCDH19基因突變[15]。因此，對(duì)于女性患兒如SCN1A基因突變檢測(cè)陰性，應(yīng)進(jìn)行PCDH19基因突變檢測(cè)。其他如SCN1B、GABRA1和STXBP1等基因突變導(dǎo)致的DS，亦有報(bào)道[16-17]。

對(duì)所有抗癲癇藥物抵抗是DS的一個(gè)重要特征，目前對(duì)DS的治療目標(biāo)是防止長(zhǎng)時(shí)間的驚厥發(fā)作，減少驚厥發(fā)作次數(shù)，改善患兒的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育。因大多數(shù)DS患兒攜帶編碼鈉離子通道α亞單位的SCN1A基因突變，鈉離子通道阻滯劑如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、苯妥因可使病情加重，苯妥因還可誘發(fā)手足徐動(dòng)癥，應(yīng)避免使用。氨己烯酸也可使病情惡化，苯巴比妥和盧非酰胺作用甚微。在疑似DS的首次無(wú)熱或復(fù)雜性熱性驚厥發(fā)作后給予丙戊酸治療目前已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。DS的病理生理機(jī)制被普遍接受的是中間神經(jīng)元假說，即SCN1A基因突變使抑制性的GABA能神經(jīng)元被抑制而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元的過度興奮[18]，司替戊醇具有增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的作用，可以縮短發(fā)作時(shí)間并預(yù)防SE的發(fā)生[19]，很多文獻(xiàn)報(bào)道托吡酯對(duì)部分患兒可以減少發(fā)作，因此反復(fù)驚厥發(fā)作可加用托吡酯或司替戊醇，如丙戊酸加托吡酯或司替戊醇效果不佳，可以將托吡酯和司替戊醇互相替換，或替換成溴化物。因?yàn)樗咎嫖齑际羌?xì)胞色素P450的抑制劑，加用司替戊醇時(shí)要適當(dāng)減少丙戊酸的用量。在藥物治療無(wú)效的情況下可以選用生酮飲食治療[20]。本報(bào)道中2例患兒應(yīng)用過多種抗癲癇藥物均不能控制發(fā)作，在確診DS前例1患兒在托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸鈉治療無(wú)效的情況下，曾短時(shí)間應(yīng)用過鈉離子通道阻滯劑奧卡西平。文獻(xiàn)報(bào)道約1/3的DS患兒曾有鈉離子通道阻滯劑的應(yīng)用經(jīng)歷[21]，早期進(jìn)行SCN1A基因突變檢測(cè)不僅可以幫助DS患兒早期明確診斷，還可以避免鈉離子通道阻滯劑等可能加重病情的藥物的應(yīng)用。2例患兒目前均口服丙戊酸聯(lián)合托吡酯治療，癲癇雖未完全控制，但發(fā)作次數(shù)較前減少，持續(xù)時(shí)間也較前縮短，均未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。

通過回顧性分析上述2例患兒的臨床和基因突變特點(diǎn)，可以發(fā)現(xiàn)DS患兒在病程中的癲癇頻繁發(fā)作期后可以出現(xiàn)強(qiáng)直發(fā)作形式；除此以外，2例患兒在病史、臨床表現(xiàn)、對(duì)抗癲癇藥物的反應(yīng)以及預(yù)后方面與其他無(wú)強(qiáng)直發(fā)作的DS患兒基本相同。基因檢測(cè)有助于這種少見表型DS的早期確診及選用合適的抗癲癇藥物治療。

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