CD11c+細胞在炎癥性皮膚病中的研究進展

杜林釵，劉蘭英，王和生，吳文忠

1南京中醫(yī)藥大學；2南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院針灸康復科，江蘇 南京 210029

CDllc/CD18又稱4型補體受體（CR4）, 屬于β2整合素家族成員, 是由相對分子質(zhì)量為150 000的αX亞單位（CDllc）和95 000的β2亞單位（CD18）非共價偶聯(lián)而成的一種跨膜糖蛋白，屬于粘附分子家族中的一員。在炎癥刺激下，粘附分子CDllc及其介導的細胞粘附就可以募集大量CD11c+細胞到達皮膚炎癥組織。因此對CD11c+細胞參與皮膚炎性免疫反應(yīng)機制的研究, 有助于增加對皮膚免疫防御機制的了解, 而且還可以對炎癥性皮膚病的治療提供新的策略。本文僅就CD11c+細胞與一些炎癥性皮膚病相關(guān)研究作一綜述。

1 CD11c+細胞在炎癥性皮膚病皮損處的分布

1.1 CD11c+細胞分布部位

在對銀屑病患者CD11c的研究中, 有學者發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處CD11c+樹突狀細胞（CD11c+DCs）主要分布在真皮層血管周圍，類似于在非皮損部位中的分布[1]。還有研究發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs主要分布在特應(yīng)性皮炎（AD）皮損處的真皮層頂端[2-4]。AD、銀屑病患者皮損處真皮表皮連接以下的0～20 μm范圍內(nèi)CD11c+DCs數(shù)量豐富并且主要呈間隙分布狀態(tài)，超過150 μm則大量聚集在真皮層血管周圍[5]。研究采取膠帶剝離方法破壞小鼠耳部皮膚，引起皮膚局部急性炎癥反應(yīng)，觀察到郎格漢氏細胞細胞（LCs）和真皮樹突狀細胞在皮損處皮膚中遷移，其中遷移到皮損部位的大部分是CD11c+細胞，CD11c-細胞極少[5]。這些都提示CD11c+細胞可能參與上述部位的組織損傷和炎癥反應(yīng)。

1.2 CD11c+細胞分布數(shù)量及動態(tài)變化

研究發(fā)現(xiàn)AD患者皮損處CD11c+DCs顯著增多[6]。但也有報道發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處CD11c+BDCA-1+細胞沒有增多，CD11c+BDCA-1-細胞卻增加了30倍，且均是相對不成熟的、有極少樹突狀細胞溶酶體膜蛋白和DEC-205/CD205共表達分子的樹突狀細胞[7]。研究還發(fā)現(xiàn)與非皮損處皮膚、正常人皮膚相比，銀屑病皮損處CD11c+BDCA-1-BDCA-3-分別增加了3倍和30倍。此外，大量研究都發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處皮膚內(nèi)CD11c+細胞顯著增多[8-14]。

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病早期CD11c+DCs呈現(xiàn)持續(xù)增多的趨勢，晚期則呈現(xiàn)出逐漸減少的趨勢[1]。Elnekave[15]發(fā)現(xiàn)在免疫接種的小鼠皮膚組織內(nèi)CD11c+DCs呈逐漸增加的趨勢，并且在免疫接種2周后達到峰值。小鼠皮內(nèi)注射接種巨細胞毒素-卵蛋白，7 d后用鄰苯二甲酸二丁酯處理接種處皮膚，3 d后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)含豐富的CD11c+DCs。Kasuya等[16]采用流式細胞儀分析液氨冷凍方法處理的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠皮損處皮膚組織中CD11c+DCs明顯增多，熒光素測試發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs從皮損部位遷移到局部淋巴結(jié)增多, 這可能和皮膚屏障功能的減弱有關(guān)。激光燒灼引起小鼠無菌性皮膚損傷的研究中, Goh等[17]發(fā)現(xiàn)小鼠皮損處CD11c+DCs的能動性增加并且逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨戎苯拥叵蚱p部位遷移，但是這種遷移只能夠在傷口外圍積累，傷口處缺如，這提示細胞外基質(zhì)的損傷可能導致了膠原蛋白和其他纖維對于CD11c+DCs遷移的需求。

2 CD11c+細胞誘導T細胞活化增殖

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處皮膚內(nèi)存在兩種樹突狀細胞[7]:一種是CD11c+BDCA-1+DCs，它是一種類似于正常人皮膚中DCs的細胞表型；另一種是CD11c+BDCA-1-DCs，它是不成熟的并且能夠產(chǎn)生促炎細胞因子的細胞表型。以上兩種CD11c+DCs都可以誘導T細胞活化增殖，促使T細胞向Th17/Th1分化。此外，銀屑病真皮層內(nèi)的CD11c+DCs可以誘導活化的Th17/Th1細胞分泌IL-17和INF-γ，正常人皮膚內(nèi)的CD11c+DCs則沒有此功能。IL-17又是已知的作用強大的促炎性細胞因子，其主要生物學效應(yīng)為促進炎癥反應(yīng)，其可以通過誘導炎癥介質(zhì)（趨化因子）等導致組織器官的炎性損傷。IFN-γ是Th1細胞產(chǎn)生的主要細胞因子, 也是促進CD4+T細胞轉(zhuǎn)變成Th1細胞的主要細胞因子, IFN-γ不僅本身促進炎癥細胞浸潤與表皮細胞增殖, 而且促使角質(zhì)形成細胞表達黏附分子并釋放IL-6、IL-8、TNF-α, TGF-α等細胞因子, 協(xié)同促進炎癥細胞浸潤與表皮細胞增生, 導致更多的T細胞活化而引起放大效應(yīng)。

AD是一種雙相性炎癥皮膚疾病, 急性期以Th2免疫反應(yīng)為主, 慢性期則以Th1免疫反應(yīng)為主[18]。髓樣樹突狀細胞具有CD11c+CD123-（IL-3Rα鏈）表型,在造血系統(tǒng)各器官中捕獲抗原, 經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié), 將抗原提呈給未致敏的T淋巴細胞。AD皮損中的CD11c+CD123-mDC根據(jù)其表面攜帶的FcεRI不同分為LCs和IDEC兩個亞型。研究結(jié)果提示, LCs和IDEC參與了AD的急性和慢性過程。LCs在AD急性期炎癥啟動和發(fā)展中起重要作用，LCs表面的FcεRI在受到變應(yīng)原/IgE復合物刺激后激活T細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13, 促進Th2免疫反應(yīng)[19]。IL-4是主要的Th2型細胞因子, 其激活CD11c+DCs產(chǎn)生IL-12，促使T細胞向Th1方向分化[20]。IDEC只存在于AD炎癥部位, 主要作用與其促進Th1免疫反應(yīng)加促炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放, 進而有效刺激T淋巴細胞, 放大炎癥效應(yīng)有關(guān)。IDEC表面的FcεRI在受到變應(yīng)原/IgE復合物刺激后, 誘導幼稚Th1細胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ[18]。因此認為IL-4和IDEC對Th1細胞的誘導激活作用可能是導致AD急性期Th2免疫反應(yīng)向慢性期Th1免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變的機制。

3 CD11c+DCs與表皮厚度

Ostrowski等[21]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病小鼠皮損處表皮增厚，皮膚內(nèi)CD11c+細胞大量聚集并且觀察到CD11c+細胞數(shù)量逐漸減少時表皮增厚的癥狀也得到相應(yīng)的改善。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處表皮厚度和真皮CD11c+DCs數(shù)量的增加呈正相關(guān)[1]。外用咪喹莫特乳膏可誘發(fā)易感患者皮膚銀屑病樣炎癥反應(yīng)[22]。同時，Tortola等[23]觀察到缺乏CD11c+DCs的小鼠耳部皮膚反復外用咪喹莫特乳膏4 d后，表皮并沒有明顯增厚，局部皮膚組織中也少見中性粒細胞、T細胞和IL-17分泌型細胞浸潤。

4 討論

4.1 CD11c通過淋巴-血管系統(tǒng)參與炎癥反應(yīng)

淋巴-血液循環(huán)是人體循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分, 它對于維持體液平衡、保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保證組織細胞正常的生命活動以及疾病的發(fā)生和發(fā)展過程都有重要意義。大量研究都觀察到當皮膚損傷發(fā)生炎癥反應(yīng)時，皮損處真皮層血管周圍、淋巴結(jié)內(nèi)CD11c+細胞大量聚集，并且在急性期表現(xiàn)為逐漸增多的趨勢。有研究采用流式細胞儀檢測AD患者與正常對照組外周血中的CD11c+DCs, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者外周血中CD11c+DCs高于正常對照組[24]。這說明參與皮膚局部炎癥反應(yīng)的CD11c+DCs不單純是由局部單核細胞產(chǎn)生的，很可能是是由其他細胞產(chǎn)生并通過全身的淋巴-血液循環(huán)運輸?shù)窖装Y部位。研究發(fā)現(xiàn)CD11c+BDCA-1-DCs還保留了一些外周血祖細胞的表型特征，包括規(guī)模較小的、低水平的CD14和CD163，這也支持CD11c+BDCA-1-DCs是通過血液循環(huán)遷移到皮膚炎癥組織的觀點[7]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血CD11c+DCs與正常對照組相比, 差異無統(tǒng)計學意義[25-27]，推測其大部分可能已經(jīng)到達皮膚炎癥部位，從而引起血液循環(huán)中的數(shù)量相對減少。

4.2 CD11c促進皮膚炎癥反應(yīng)與T細胞密切相關(guān)

目前為止，初始CD4+T淋巴細胞在接受抗原刺激的信號后，Th1、Th2、Th17等至少3種不同的CD4+T細胞亞群被先后發(fā)現(xiàn)并被認知，它們各自執(zhí)行不同的生物學功能，然而，其主要功能是在體內(nèi)通過分泌不同的細胞因子來相互影響、制約，從而形成一個CD4+T細胞的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在自身免疫性疾病以及炎癥性疾病的病程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。AD急性期Th2免疫應(yīng)答的發(fā)生與皮損處與CD11c+LCs的激活有關(guān)，而慢性期Th1免疫應(yīng)答的發(fā)生則與表達CD11c+IDEC的激活相關(guān)。銀屑病皮損處真皮內(nèi)的CD11c+DCs可以誘導活化的Th1/Th17細胞分泌INF-γ和IL-17, 已知INF-γ和IL-17是作用強大的促炎細胞因子。因此可以認為CD11c+細胞可通過影響T細胞的分化來參與皮膚炎癥反應(yīng)。

4.3 CD11c促進皮膚炎癥反應(yīng)與角質(zhì)形成細胞密切相關(guān)

角質(zhì)形成細胞是表皮的的主要成分, 也是皮膚屏障功能的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞高度表達人胸腺間質(zhì)淋巴細胞生產(chǎn)素, 它可以激活CD11c+DCs, 趨化CD4+T細胞浸潤, 誘導Th2型細胞因子IL-4, IL-13的mRNA表達上調(diào)，從而促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[28]。咪喹莫特乳膏可以誘導CD11c+DCs分泌IL-36, IL-36作用于角質(zhì)形成細胞使其以自分泌的形式誘導角質(zhì)形成細胞分泌更多的IL-36；IL-36也能誘導角質(zhì)形成細胞分泌TNF、IL-6、抗菌肽以及CCL20、CXCL1等趨化因子, 進而募集中性粒細胞和γδT細胞到達真皮層，分泌IL-17及IL-22作用于角質(zhì)形成細胞使其過度增生[23,29-30]。

綜上所述，炎癥性皮膚病的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的調(diào)控過程。CD11c+細胞、角質(zhì)形成細胞和T細胞的交互作用可能在皮膚局部炎癥的形成中發(fā)揮了重要作用。但是，三者之中到底是誰啟動了炎癥反應(yīng)的發(fā)生還沒有定論。

[1]Teunissen MB, Zheng L, de Groot M, et al. Rise in dermal CD11c(+) dendritic cells associates with early-stage development of psoriatic lesions[J]. Arch Dermatol Res, 2012, 304(6): 443-9.

[2]Hashizume H, Horibe T, Hiroaki Y, et al. Compartmental imbalance and aberrant immune function of Blood CD123+(plasmacytoid)and CD11c+(myeloid)dendritic cells in atopic dermatitis[J]. J Immunol, 2005, 174(27): 2396-403.

[3]Wollenberg AW, Hartmann G. Plasmacytoiddendritic cells:a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases[J]. J Invest Dermatol, 2002, 119(6): 1096-9.

[4]Boehncke WH, Sterry W. A subset of macrophages located along the basement membrane( “l(fā)ining cells ”)is a characteristic histopathological feature of psoriasis[J]. Am J Dermatopathol,1995, 17(3): 139-42.

[5]Holzmann S, Christoph HT, Schmuth M, et al. A model system using tape stripping for characterization ofLangerhans Cell-Precursorsin vivo[J]. J Invest Dermatol, 2004, 122(5): 1165-74.

[6]Wang XN, Govern NM, Gunawan M, et al. A Three-Dimensional Atlas of human DermalLeukocytes, lymphatics, and blood vessels[J]. J Investigat Dermatol, 2014, 134(8): 965-74.

[7]Lisa CZ, Fuentes-Duculan J, Narat JE, et al. Psoriasis is characterized by accumulation of immunostimulatory and Th1/Th17 Cell-PolarizingMyeloid dendritic cells[J]. J Investigat Dermatol, 2009, 129(4): 79-88.

[8]Lecturer of Pathology, Faculty of Medicine, Tanta University, et al.Immunophenotyping of dendritic cells in lesional, perilesional and distantskin of chronic plaque psoriasis[J]. 2011, 269(4): 115-9.

[9]Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, et al. CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation inpatients with psoriasis vulgaris[J]. J Clin Invest, 1999, 103(5): 1243-52.

[10]Gottlieb AB, Chamian F, Masud S, et al. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatorypathways in psoriasis plaques[J]. J Immunol, 2005, 175(11): 2721-9.

[11]Lowes MA, Chamian F, Abello MV, et al. Increase in TNF-alpha and inducible nitric oxide synthase-expressing dendritic cells in psoriasis and reduction with efalizumab(anti-CD11a)[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(52): 19057-62.

[12]Yan HX, Li WW, Yan Z, et al. Accumulation of FLT3+CD11c+dendritic cells in psoriatic lesionsand the anti-psoriatic effect of a selective FLT3 inhibitor[J]. Immunol Res, 2014,60(18): 112-26.

[13]Nestle FO, Conrad C, Tun-Kyi A, et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-alpha production[J]. J Exp Med, 2005, 202(1): 135-43.

[14]Serbina NV, Salazar-Mather TP, Biron CA, et al. TNF/i NOS-producing dendritic cells mediate innate immune defense against bacterial infection[J]. Immunity, 2003, 19(1): 59-70.

[15]Elnekave M, Furmanov K, Shaul Y, et al. Second-Generation langerhans cells originating fromEpidermal precursors are essential for CD8+T cell priming[J]. J Immunol, 2014, 192(10): 1395-403.

[16]Kasuya A, Ohta I, Tokura Y. Structural and immunological effects of SkinCryoablation in a mouse model[J]. Mechanism Cryoablat,2015, 10(3): 1-15.

[17]Goh CC, Jackson L, Devi S, et al. Real-Time imaging of dendritic cell responses to SterileTissue injury[J]. J Investigat Dermatol,2015, 135(12): 1181-4.

[18]張莉梅, 王 華. 樹突狀細胞在特應(yīng)性皮炎發(fā)病機制中的作用[J].兒科藥學雜志, 2010, 16(6): 51-3.

[19]張三泉, 鐘道清, 張錫寶. 樹突狀細胞亞群在特應(yīng)性皮炎發(fā)病機制中的作用研究進展[J]. 臨床皮膚科雜志, 2007, 36(5): 336-8.

[20]Novak N, MD, Bieber T, et al. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis[J]. J Am Acad Dermatol,2005, 53(2 Suppl 2): S171-6.

[21]Ostrowski SM, Belkadi A, Candace ML, et al. Cutaneous denervation of psoriasiform mouse SkinImproves acanthosis and inflammation in a SensoryNeuropeptide-Dependent manner[J]. J Investigat Dermatol, 2011, 131(9): 1530-8.

[22]Wu JK, Siller G, Strutton G. Psoriasis induced by topical imiquimod[J]. Australas J Dermatol, 2004, 45(1): 47-50.

[23]Tortola L, Rosenwald E, Abel B, et al. Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36-mediated DC-keratinocytecrosstalk[J]. J Clin Invest, 2012, 122(6): 3965-76.

[24]劉玉梅, 李雪梅, 李嘉彥, 等. 特應(yīng)性皮炎患者樹突狀細胞失平衡及與EASI評分的相關(guān)性[J]. 中國皮膚性病學雜志, 2010, 24(11):1011-3.

[25]歐國生. 特應(yīng)性皮炎患兒外周血DC1/DC2亞群的檢測及臨床意義[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2006, 22(7): 950-1.

[26]林立航, 吳志華, 錢起豐, 等. 特應(yīng)性皮炎患者外周血樹突狀細胞亞群的檢測[J]. 中國麻風皮膚病雜志, 2005, 21(6): 443-4.

[27]唐勇, 吳吉芳. 特應(yīng)性皮炎患者外周血細胞亞群DC1/DC2,Th1/Th2檢測的臨床意義[J]. 標記免疫分析與臨床, 2009, 16(5):278-80.

[28]Vukmanovic-Stejic M, Mc QA, Birch KE, et al. Relativeimpact of CD4+CD25+regulatory T cells and tacrolimus on inhibition of T-cell proliferation in patients with atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol, 2005, 153(4): 750-7.

[29]Lowes MA, Russell CB, Martin DA, et al. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses[J]. Trends Immunol, 2013, 34(4): 174-81.

[30]Towne JE, Sims JE. IL-36 in psoriasis[J]. Curr Opin Pharmacol,2012, 12(4): 486-90.