子宮腺肌病合并不孕的助孕策略

焦雪丹，張清學

(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院生殖中心，廣州 510000)

子宮腺肌病(Adenomyosis，簡稱腺肌病)是指子宮內(nèi)膜腺體和間質出現(xiàn)在子宮肌層，在雌激素作用下出血并伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生，形成彌漫性病變或局限性病變。1860年德國病理學家Carl von Rokitansky首次發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)，1925年Frankl首次將其命名為Adenomyosis，將子宮腺肌病與內(nèi)異癥區(qū)分開來。然而，因需病理組織學確診，子宮腺肌病的確切發(fā)病率仍未知，估計人群中的發(fā)病率可能在20%左右[1]。因多種原因行子宮切除的絕經(jīng)前婦女，超過30%的子宮標本發(fā)現(xiàn)腺肌病[2]。子宮腺肌病是影響育齡婦女生殖健康的常見疾病，可導致慢性盆腔疼痛、異常子宮出血及不孕，本文將重點討論子宮腺肌病相關不孕的診斷及治療。

一、子宮腺肌病的診斷

組織病理學是子宮腺肌病診斷的金標準，高分辨率超聲、磁共振(MRI)和內(nèi)窺鏡等對臨床診斷也很有幫助。經(jīng)陰道B超(TVS)是臨床上診斷子宮腺肌病最常用的影像學方法，其敏感度和特異度分別達到65%～81%和65%～100%[3]。三維超聲在診斷腺肌病中有一定優(yōu)勢，特異度更高。MRI是通過定性描述子宮形態(tài)、測量結合帶(JZ)厚度診斷腺肌病，尤其適用于難以確診的子宮腺肌病，特異度可達到96%。經(jīng)陰道超聲實時彈性成像(TVESG)能提高腺肌病診斷的準確性。宮腹腔鏡可以檢查子宮和宮腔形態(tài)、腹膜及深部浸潤性內(nèi)異癥、輸卵管通暢度，取材活檢可行組織病理學診斷，并同時治療，尤其適用于合并不孕癥的子宮腺肌病患者。

二、子宮腺肌病對女性生育的影響

越來越多的研究提示子宮腺肌病可能對女性生育有負面影響，原因可能是腺肌病改變了子宮肌層結構和宮腔環(huán)境，影響子宮蠕動，導致胚胎種植失??；腺肌病中和胚胎種植相關的一些細胞因子的異常，如同源盒基因-A10(HOXA10)、白血病抑制因子 (LIF)、基質金屬蛋白酶2 (MMP2)、白細胞介素-6(IL-6)等可能影響子宮內(nèi)膜容受性[4]。子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜分泌中期HOXA10基因表達下調(diào)，LIF水平下降，可能是胚胎種植率下降的重要原因；另外，子宮腺肌病的炎癥反應、組織損傷及修復機制、免疫應答異常等也可能影響胚胎種植[4]。Yazbeck等[5]針對供卵IVF的研究結果顯示，腺肌病和內(nèi)異癥患者、正常對照組的臨床妊娠率、種植率組間比較差異無統(tǒng)計學意義，而腺肌病患者的流產(chǎn)率較高，活產(chǎn)率較低，提示腺肌病對女性生育的影響主要與子宮因素有關。

三、子宮腺肌病不孕癥的保守治療

子宮腺肌病的保守治療應視疾病的嚴重程度、患者年齡及生育要求而定，包括期待療法、藥物治療、手術治療。期待治療主要用于無癥狀、無生育要求者；對于年輕有生育要求者可先使用口服避孕藥或含左炔諾孕酮的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)LNG-IUS(曼月樂)，子宮增大明顯或疼痛癥狀嚴重者，可先用GnRH-a治療3～6個月，再使用口服避孕藥或LNG-IUS，以后采用助孕治療。高強度聚焦超聲(HIFU)作為一種新型無創(chuàng)性介入技術，為局限型腺肌病的保守治療提供了一條新途徑。HIFU消融治療的原理是將高強度的超聲波聚焦于局部病灶，使靶區(qū)組織發(fā)生凝固性壞死而達到治療目的。在HIFU治療過程中也可能使周圍組織發(fā)生損傷。研究表明，對于局限型腺肌病，HIFU可能獲得較好效果，而對于彌漫型腺肌病，子宮動脈栓塞術(UAE)作用范圍則較HIFU消融范圍廣，可能癥狀緩解率及緩解時間更好[6]。UAE和HIFU治療子宮腺肌病不孕的效果、遠期療效和安全性還有待于進一步研究。

四、子宮腺肌病不孕癥的手術治療

對有生育要求的子宮腺肌病不孕患者，可行保守性手術切除病灶，但傳統(tǒng)的單純子宮腺肌病病灶切除術后發(fā)生病灶殘留、術后妊娠子宮破裂的風險較高。近年來，出現(xiàn)了多種保留腺肌病患者生育功能的新術式，包括子宮楔形切除、子宮肌層皮瓣法、H型病灶切除等。隨著微創(chuàng)手術的開展，腹腔鏡手術治療子宮腺肌病也越來越普遍，尤其適用于局限型腺肌病患者。

經(jīng)腹手術包括腺肌病病灶減滅術和腺肌病病灶完整性切除術，其中子宮壁楔形切除(腺肌病病灶減滅術)，切口周圍可能仍殘留腺肌病病灶，復發(fā)率高。對于局限型腺肌病，完全性切除腺肌病病灶的方法包括三瓣法、雙瓣法、重疊皮瓣法、不對稱切除法等，能較徹底地切除子宮腺肌病病灶并行子宮重建，減少術后妊娠期子宮破裂風險[7]。據(jù)報道楔形切除法患者疼痛緩解率只有41%～60%，而肌瓣法病灶切除術患者疼痛緩解率可達80%～90%[7]。肌瓣法病灶切除術可作為有生育要求的局限型腺肌病優(yōu)先選擇的方法。

彌漫型腺肌病病灶在肌層廣泛浸潤，手術中無法完整切除病灶，且手術過程中出血等并發(fā)癥相對較多，術后復發(fā)率及妊娠期子宮破裂風險相對較高。彌漫型腺肌病手術治療的相關報道較少，Kwack等[8]報道了116例有癥狀的彌漫型腺肌病患者接受子宮動脈短暫性夾閉(TOUA)+保守性腺肌病病灶切除術治療，術后接受3個月GnRH-a治療，痛經(jīng)及經(jīng)量過多的緩解率分別可達到100%和89%，復發(fā)率為8.6%；11名患者接受了輔助生殖技術(IUI/IVF)治療，其中5例成功妊娠，另5例患者自然妊娠，均未發(fā)生妊娠期子宮破裂，提示TOUA+保守性病灶切除術+GnRH-a也可能是安全有效的治療措施。

由于不能通過觸診確定病灶范圍，只能直接切除病灶及子宮重建，腹腔鏡手術在腺肌病上的應用受到一定限制。但隨著微創(chuàng)手術的廣泛開展，也有越來越多的學者嘗試用腹腔鏡治療腺肌病。Kwack等[9]報道對于局限型腺肌病患者行腹腔鏡下TOUA+腺肌病病灶切除術的安全有效性，105例患者接受治療，無術中/術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生，在為期7個月的隨訪中，痛經(jīng)和經(jīng)量過多的完全緩解率可達到93.02%和76.92%，總復發(fā)率為10.48%，因這部分患者平均年齡接近42歲，多數(shù)無生育要求，妊娠結局及妊娠期并發(fā)癥暫未能評估。

五、子宮腺肌病合并不孕的輔助生殖技術(ART)

1.IVF-ET的助孕方案：行ART的婦女中，腺肌病的發(fā)病率約為6.0%～34.3%。2017年一項meta分析指出腺肌病對IVF助孕存在不利影響，而助孕前GnRH-a治療或采用長方案降調(diào)節(jié)有助于改善妊娠結局[10]。無臨床癥狀的腺肌病對IVF助孕結局的影響仍存在爭議。Yan等[11]回顧性隊列研究提示，經(jīng)B超診斷的腺肌病患者臨床妊娠率明顯低于對照組。然而，Benaglia等[12]的研究則指出，在IVF助孕過程中無臨床癥狀的腺肌病患者，臨床妊娠率與其他患者相比較無明顯差異僅B超發(fā)現(xiàn)的腺肌病患者并不影響IVF/ICSI的助孕結局。

子宮腺肌病患者在IVF周期中使用長效GnRH-a降調(diào)節(jié)優(yōu)于未降調(diào)節(jié)方案。GnRH-a作用下的低雌激素狀態(tài)對雌激素依賴疾病有治療作用，可在一定程度上縮小子宮體積、緩解相關癥狀。與拮抗劑方案相比較，超長方案或改良超長方案在腺肌病患者的胚胎種植率和妊娠率方面似乎更有優(yōu)勢，尤其是對反復種植失敗的腺肌病患者。經(jīng)過超長方案降調(diào)節(jié)后，子宮腺肌病患者可獲得與對照組相似的妊娠率。我們中心的數(shù)據(jù)顯示，腺肌病患者應用超長方案(130個周期)，其種植率和臨床妊娠率顯著高于長方案(41個周期)(分別為37.8%vs.16.1%，54.3%vs.28.3%)[13]。最近關于腺肌病的Meta分析中，納入10篇腺肌病患者ART助孕的研究，結果提示長方案助孕明顯優(yōu)于短方案(妊娠率43.3%vs. 31.8%，活產(chǎn)率43.0% vs.23.1%，流產(chǎn)率18.5% vs. 31.1%)[14]。GnRH-a垂體降調(diào)亦存在風險，如促排卵過程中需要更多的促性腺激素和促排卵時間，尤其是合并卵巢功能下降的患者，可能影響其卵巢反應性和獲卵數(shù)。同時GnRH-a的降調(diào)節(jié)會增加患者的治療時間和費用。因此，需“個體化”制定患者“最適合”的助孕方案。

2.新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植(FET)：對于腺肌病患者，目前仍未有足夠證據(jù)支持如何選擇胚胎移植方案。新鮮胚胎移植可以滿足患者盡早懷孕的期望，且減少了胚胎冷凍保存的費用。但由于促排卵過程中遠超生理水平的雌激素可能影響內(nèi)膜容受性，并且考慮到腺肌病本身的雌激素依賴性，新鮮周期胚胎移植中高水平雌激素可能加重腺肌病病情，影響胚胎種植。同時，新鮮胚胎移植增加了卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生的風險。FET周期中使用GnRH-a進行長時間的垂體降調(diào)節(jié)，不僅可改善子宮腺肌病患者的內(nèi)膜容受性，還減少新鮮周期采用超長方案后卵巢反應不良的風險。針對卵巢儲備功能低下的子宮腺肌病患者，通過多個促排周期積累胚胎后再進行FET，可減少花費及爭取更多治療時間。子宮腺肌病患者在IVF周期采用全胚冷凍，并在FET周期中使用單次或多次GnRH-a降調(diào)節(jié)預處理，其累積妊娠率顯著提高，流產(chǎn)率明顯下降。Park等[15]分析腺肌病患者的241個IVF周期，發(fā)現(xiàn)GnRH-a預處理+FET組的臨床妊娠率(39.5%)略高于GnRHa預處理+新鮮胚胎移植組(25.2%)和新鮮胚胎移植組(30.5%)，雖然差異未有統(tǒng)計學意義，但提示腺肌病患者全胚冷凍后行GnRH-a+FET可能改善助孕結局。

六、子宮腺肌病合并不孕的助孕策略：保守手術治療還是ART?

腺肌病影響女性生育結局，確診腺肌病需病理組織學診斷，而腺肌病手術治療同時存在遠期產(chǎn)科并發(fā)癥風險。單純期待治療、手術治療或藥物治療有可能延遲其受孕或ART助孕時間，尤其對于高齡患者不利。制定腺肌病不孕患者的治療計劃，需全面考慮年齡、不孕年限、腺肌病嚴重程度、輸卵管因素及男方因素等，必要時適當放寬ART指征，因為直到目前為止，ART是子宮腺肌病不孕患者最安全有效的治療方法。

雖然目前還沒有特定的子宮腺肌病合并不孕患者的手術適應證，但若患者存在以下情況可考慮保守手術：(1)藥物治療無效或其他不適合藥物治療的情況；(2)ART前子宮體積較大且為局灶性病灶(子宮腺肌瘤)；(3)ART前GnRH-a預處理后子宮體積或腺肌瘤無明顯縮小或者反復胚胎種植失敗。腺肌病合并不孕患者術后妊娠率17.5%～72.7%，其中多數(shù)妊娠婦女接受了ART助孕治療。腺肌病合并不孕患者術后總妊娠率為21.15%，其中80.8%的孕婦正常分娩，子宮破裂風險為3.6%。Tamura等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腺肌病合并不孕的婦女在接受治療后總的妊娠可達41.7%，流產(chǎn)率為29.8%。其中ART助孕者在助孕前未接受任何治療、曾藥物治療和曾手術治療3組的妊娠率分別為41.4%、52.6%、57.1%，說明藥物治療及保守手術聯(lián)合ART可能改善腺肌病患者的助孕結局，但尚需進一步研究證實。

七、總結

合并不孕的腺肌病患者的診斷和治療尚無統(tǒng)一的標準。雖然目前沒有明確的證據(jù)證實子宮腺肌病會直接導致不孕，但越來越多的研究結果揭示了子宮腺肌病與女性生育力的相關性。ART作為腺肌病合并不孕患者的有效治療措施，選擇適當?shù)慕嫡{(diào)節(jié)+促排卵方案，必要時全胚冷凍+降調(diào)后的凍融胚胎移植，有助于改善患者的妊娠結局，尤其是接受過手術治療的腺肌病患者。臨床上應針對不同的人群制定合適的治療策略，聯(lián)合應用藥物、手術及ART治療，應權衡腺肌病患者的年齡、病程、疾病類型、嚴重程度及治療可能存在的風險，必要時需婦科、生殖科及產(chǎn)科醫(yī)生共同協(xié)作。