靜脈注射亞甲藍(lán)緩解丙泊酚注射痛的臨床研究

周裕凱，王瑛，張先杰，夏樂強(qiáng)，韓佳

(德陽(yáng)市人民醫(yī)院麻醉科，四川 德陽(yáng) 618000)

丙泊酚有起效快、作用時(shí)間短和復(fù)蘇質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于無(wú)痛消化內(nèi)鏡等手術(shù)室外全身麻醉。但其會(huì)導(dǎo)致注射痛，其中1/3為重度疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]，甚至導(dǎo)致致命并發(fā)癥[2]。丙泊酚注射痛機(jī)理尚不明確，可能為游離成分直接刺激導(dǎo)致即刻疼痛，激活血管舒緩素-激肽系統(tǒng)釋放緩激肽，使局部血管擴(kuò)張，增加游離成分與血管末梢神經(jīng)的接觸，導(dǎo)致注射后10～20 s的延遲疼痛[3]。亞甲藍(lán)(methylene blue，MB)是一種陽(yáng)離子噻嗪類染色劑，也是鳥苷酸環(huán)化酶和NO(nitric oxide)合酶抑制劑，能直接阻礙感覺神經(jīng)傳導(dǎo)，治療多種疼痛性疾病[4]，降低緩激肽和組胺介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)[5]。

本研究擬通過與靜脈注射利多卡因比較，觀察亞甲藍(lán)對(duì)丙泊酚注射痛的影響，以驗(yàn)證亞甲藍(lán)是否能降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率和程度，尋求一種新的預(yù)防丙泊酚注射痛的有效方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書，選擇2017年4月至2017年5月?lián)衿谛袩o(wú)痛胃鏡檢查患者180例。納入條件：年齡18～50歲，體重指數(shù)18～28 kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除條件：對(duì)所用藥物有過敏史和禁忌的患者，體重<40 kg或>80 kg，孕期及哺乳期婦女，近期(兩周內(nèi))服用鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜藥，有精神疾病或語(yǔ)言交流障礙，外周血管疾病，急慢性疼痛綜合征，經(jīng)皮靜脈穿刺困難(試穿次數(shù)超過兩次)。終止研究指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)過程出現(xiàn)危及生命的緊急情況；實(shí)驗(yàn)次日拒絕電話隨訪。利用SPSS 22.0軟件分配隨機(jī)數(shù)字，將患者隨機(jī)分為M和L兩實(shí)驗(yàn)組及C對(duì)照組，每組60例。麻醉操作和電話隨訪分別由同1名麻醉醫(yī)生完成。

1.2 麻醉方法

監(jiān)測(cè)患者非注射側(cè)上肢無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度，面罩吸氧，氧流量5 L/min。開放手背表淺靜脈，以22G靜脈留置針建立液體通道并連接三通，三通一端連接5 mL注射器，內(nèi)裝2 mL實(shí)驗(yàn)藥物，另一端連接20 mL注射器，內(nèi)裝丙泊酚(200 mg/20 mL，20 mL/支，四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：1605201)。5 mL注射器、留置針和三通的透明處用黑色膠布處理。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)者根據(jù)分組常溫配置藥物，配置完成后30 min內(nèi)使用。注射丙泊酚前行預(yù)處理，在前臂距離腕部約5 cm處手工扎橡皮止血帶， M組和L組分別靜脈注射亞甲藍(lán)(20 mg/2 mL，2 mL/支，濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：1406012)20 mg和2%利多卡因(100 mg/5 mL，5 mL/支，湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：31602211)40 mg，以0.5 mL/s速度注射完畢。C組則靜脈注射同容量生理鹽水。止血帶阻斷靜脈1 min后松開，0.5 mL/s靜脈注射1%丙泊酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，直至患者意識(shí)消失(即呼之不應(yīng)，睫毛反射消失)。

1.3 觀察指標(biāo)

注射丙泊酚時(shí)，實(shí)施操作的麻醉醫(yī)師每隔5 s詢問患者注射部位的疼痛，用Ambesh四分法[6]評(píng)估注射痛發(fā)生率和嚴(yán)重程度：0分，無(wú)痛(反復(fù)詢問患者無(wú)疼痛)；1分，輕度疼痛(通過詢問，患者方述疼痛，但無(wú)肢體退縮、亂動(dòng)等表現(xiàn))；2分，中度疼痛(主動(dòng)給醫(yī)生匯報(bào)疼痛，或詢問后述疼痛并有輕度的肢體亂動(dòng)或退縮)；3分，重度疼痛(劇烈，表情痛苦，有皺眉，縮手、流淚等動(dòng)作)。Ambesh四分法評(píng)估>0分認(rèn)為有注射痛發(fā)生。1 d后電話隨訪，詢問患者注射部位是否有疼痛、瘙癢、紅腫、水皰等其他局部不良反應(yīng)，或其他全身不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

180例患者中有178例完成并納入研究，2例患者因次日拒絕電話隨訪，退出該研究。3組患者性別、年齡、體重指數(shù)和ASA分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 3組患者的一般資料對(duì)比±s)

2.2 丙泊酚注射痛發(fā)生率及程度比較

如表2所示，對(duì)照組疼痛發(fā)生率(91.5%)明顯低于兩實(shí)驗(yàn)組(M組40.0%，L組27.1%)(P<0.05)。但兩實(shí)驗(yàn)組間疼痛發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.137>0.017)。

3組患者注射痛程度亦存在明顯差異。C組以中、重度疼痛為主，分別為14例(23.7%)和36例(61.0%)，分別與兩實(shí)驗(yàn)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組以輕中度疼痛為主， M組有12例(20.0%)輕度疼痛，4例(6.7%)中度疼痛；L組分別為6例(10.2%)和6例(10.2%)。M組和L組注射痛程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00)。

表2 3組患者注射痛Ambesh評(píng)分對(duì)比[n(%)]

*P<0.017，與C組注射痛發(fā)生率比較；#P<0.05，與C組注射痛程度比較。

2.3 注射部位局部及全身不良反應(yīng)

次日對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，除2例患者拒絕外，其余患者均回答注射部位未出現(xiàn)疼痛、瘙癢、紅腫、水皰等局部不良反應(yīng)，亦無(wú)其他全身不適。

3 討論

目前預(yù)防丙泊酚注射痛主要有以下兩種方法，生理學(xué)方法：選擇粗大靜脈及降低注射速度[1]，稀釋丙泊酚注射液[7]等；藥理學(xué)方法：使用昂丹司瓊[8]、硫酸鎂[9]、利多卡因[10]等預(yù)處理或混合注射。所有方法均不能完全避免注射痛發(fā)生，即使最有效的利多卡因預(yù)處理[1]，仍有較多缺點(diǎn)：利多卡因劑量過大能增強(qiáng)丙泊酚中樞抑制作用[11]，使藥物顆粒增大引起肺動(dòng)脈栓塞[12]。所以研究丙泊酚注射痛意義深遠(yuǎn)，亟需新的有效預(yù)防方法，本研究顯示亞甲藍(lán)能有效地降低丙泊酚注射痛發(fā)生率到40%，且注射痛程度也明顯降低(表2)。

靜脈注射亞甲藍(lán)能治療高鐵血紅蛋白和氰化物中毒，本研究所用劑量在此安全范圍內(nèi)，次日電話隨訪均無(wú)不良反應(yīng)。亞甲藍(lán)減輕丙泊酚注射痛機(jī)制可能為：亞甲藍(lán)作為NO合酶抑制劑，產(chǎn)生超氧負(fù)離子使細(xì)胞外NO失活,減輕生物化學(xué)因素導(dǎo)致的外周神經(jīng)疼痛[13-14]，降低緩激肽介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)[5]，使游離丙泊酚和血管神經(jīng)末梢接觸減少。通過以上途徑，亞甲藍(lán)影響丙泊酚注射后的即刻疼痛和延遲疼痛。

注射痛評(píng)估方法主要有：Ambesh四分法[6]和視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)。Ambesh四分法由醫(yī)師通過詢問并觀察患者言語(yǔ)、表情和手臂回抽動(dòng)作等，劃分疼痛程度，該法簡(jiǎn)單易用，但受評(píng)估醫(yī)師主觀影響。VAS法由患者本人對(duì)疼痛感受進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)估，采用評(píng)分卡將疼痛量化，但丙泊酚抑制患者意識(shí)，影響評(píng)分準(zhǔn)確性。本研究采用Ambesh四分法，為降低主觀性差異，評(píng)分均由同1名麻醉醫(yī)師完成。

綜上所述，靜脈注射亞甲藍(lán) 20 mg降低丙泊酚注射痛的有效性與40 mg利多卡因預(yù)處理相似。該方法可作為預(yù)防靜脈注射痛的一種新選擇，亦可用于對(duì)利多卡因使用有禁忌或?qū)致樗庍^敏患者的丙泊酚靜脈誘導(dǎo)。

[1] Jalota L,Kalira V,George E,etal.Prevention of pain on injection of propofol:systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2011,342(4):1-18.

[2] Zeidan A.Profound pain due to propofol injection triggered bronchospasm in a smoker-A case report[J].Middle East J Anaesthesiol,2006,18(5):939-942.

[3] Honarmand A,Safavi M.Prevention of propofol-induced injection pain by sufentanil:a placebo-controlled comparison with remifentanil[J]．Clin Drug Investig,2008,28(1):27-35.

[4] Zhang X,Hao J,Hu Z,etal.Clinical Evaluation and Magnetic Resonance Imaging Assessment of Intradiscal Methylene Blue Injection for the Treatment of Discogenic Low Back Pain[J].Pain Physician,2016,19(8):1189-1195.

[5] Grossmann M,Dobrev D,Himmel HM,etal.Ascorbic acid-induced modulation of venous tone in humans[J].Hypertension ,2001,37(3):949-954.

[6] Canbay O,Celebi N,Arun O,etal.Efficacy of intravenous acetaminophen and lidocaine on propofol injection pain[J].Br J Anaesth,2008,100(1):95-98.

[7] Soltesz S,Diekmann M,Mitrenga-Theusinger A,etal.Reduced pain on injection with a 0.5% propofol emulsion during induction of anesthesia[J].Eur J Anaesthesiol,2012,29(3):162-163.

[8] Pei S,Zhou C,Zhu Y,etal.Efficacy of ondansetron for the prevention of propofol injection pain:a meta-analysis[J].J Pain Res,2017,10:445-450.

[9] Li M,Zhao X,Zhang L,etal.Effects and safety of magnesium sulfate on propofol-induced injection pain,a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(5):6813-6821.

[10] Lang BC,Yang CS,Zhang LL,etal.Efficacy of lidocaine on preventing incidence and severity of pain associated with propofol using in pediatric patients:A PRISMA-compliant meta-analysis of randomized controlled trials[J].Medicine (Baltimore),2017,96(11):e6320.

[11] Tan LH,Hwang NC.The effect of mixing lidocaine with propofol on the dose of propofol required for induction of anesthesia[J].Anesth Analg,2003,97(2):461- 464.

[12] Davies AF,Vadodaria B,Hopwood B,etal.Efficacy of microfiltration in decreasing propofol-induced pain[ J].Anaesthesia,2002,57(6):557-561.

[13] Harvey BH,Duvenhage I,Viljoen F,etal.Role of monoamine oxidase,nitric oxide synthase and regional brain monoamines in the antidepressant-like effects of methylene blue and selected structural analogues[J].Biochem Pharmacol,2010,80(10):1580-1591.

[14] Miclescu AA,Svahn M,Gordh TE.Evaluation of the protein biomarkers and the analgesic response to systemic methylene blue in patients with refractory neuropathic pain:a double-blind,controlled study [J].J Pain Res,2015,8 (default):387-397.