毛殼屬真菌所致感染的系統(tǒng)性回顧

黃芩 孫可欣 李東明

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科,北京 100191；2.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191)

毛殼屬 (ChaetomiumKunze)是子囊菌門中一個較大的屬，歸屬于盤菌亞門、糞殼綱、肉座菌亞綱、糞殼目、毛殼科 (Ascomycota, Sordariomycete, Hypocreomycetidae, Sordariales, Chaetomiaceae)。該屬真菌廣泛廣布于世界各地，具有重要的生態(tài)價值，并與人類生活環(huán)境密切相關(guān)。毛殼屬真菌為腐生菌，具有較強的分解纖維素的能力，偶可引起人類感染。自1944年Almeida等[1]報道1例毛殼屬真菌導(dǎo)致的皮膚暗色絲孢霉病以來，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的致病菌種約有9個，分別為球毛殼 (C.globosum)、暗褐毛殼 (C.atrobrunneum)、瘤突毛殼 (C.strumarium)、繩生毛殼 (C.funicola)、透亮毛殼 (C.perlucidum)、巴西毛殼 (C.brasiliense)、同絲毛殼 (C.hmopilatum)、墻毛殼 (C.murorum)、螺卷毛殼 (C.cochloides)等。感染部位包括皮膚、甲、角膜、耳道、鼻竇、肺部、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。為進一步了解毛殼屬真菌致人感染的特點，本研究對近30年國內(nèi)外相關(guān)報道進行了系統(tǒng)綜述。

1 資料及方法

在萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)中以“毛殼”和“感染”為關(guān)鍵詞進行檢索，在pubmed中以"Chaetomium" AND "mycoses (Mesh terms)"為關(guān)鍵詞進行檢索，發(fā)表時間限定為1983～2013年，共檢索到中文文獻6篇，英文文獻38篇。排除作者單位相同、患病對象重合及非毛殼菌致病報道的文獻，共獲得病例報告類文獻29篇，涉及35例患者。采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)進行分析。記錄其報道年份、例數(shù)、年齡、性別、地區(qū)、發(fā)病部位、病程、臨床表現(xiàn)、誘因、合并疾病、取材、形態(tài)學(xué)檢驗、菌株生長時間、病理及特殊染色檢查、分子生物學(xué)鑒定、藥敏結(jié)果、最終診斷、系統(tǒng)治療、局部治療、療程及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié) 果

對已獲得的29篇文獻、共35例毛殼菌屬真菌感染病例進行詳細分析。年齡最小4個月，最大83歲，平均年齡38.62±23.57歲。男性23例，女性12例，男女比例為1.92∶1。納入文獻的概括性描述見表1。毛殼菌屬真菌感染的病例資料見表2。

2.1 病程

在35例患者中，病程最短為突然發(fā)病 (0 d)，最長10年，病程中位數(shù) (P25，P75)為120 (6，365)d。侵襲性感染病程較短，多為突然發(fā)生或1周。發(fā)生于皮膚的感染，可在6 d內(nèi)發(fā)生急性炎癥反應(yīng)[24]，慢性病程在40 d～4年不等。發(fā)生于甲板的感染病程較長，在2個月～10年不等。

2.2 臨床表現(xiàn)

根據(jù)累及器官不同，毛殼屬真菌感染的臨床表現(xiàn)多樣。在14例侵襲性感染病例中，所有患者均有原發(fā)疾病或骨髓移植、靜脈藥物濫用等病史 (見表2)。(1)腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7例：發(fā)病年齡為12～45歲，男女比例為6∶1，其中3例有靜脈吸毒史，3例發(fā)生于骨髓、臍帶血或腎移植術(shù)后，1例發(fā)生于化療過程中，表現(xiàn)為突然發(fā)生的偏側(cè)肢體無力或癲癇，伴有頭痛、嘔吐、視物模糊、嗜睡等不適，同時出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)高熱。(2)肺部感染5例：4例患者有血液病史，其中1例有化療病史，1例有系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史，1例發(fā)生于放化療及自體骨髓移植術(shù)后。表現(xiàn)為突發(fā)的高熱伴胸痛、呼吸困難，無咳嗽，無痰。(3)淋巴結(jié)感染1例：慢性粒細胞性白血病患者在骨髓移植術(shù)后出現(xiàn)了高熱伴頸部、腋下多發(fā)淋巴結(jié)腫大。(4)耳道感染1例：在頭部外傷后反復(fù)中耳炎、耳痛、輕度面癱、感覺減退6年，同時伴有棘細胞癌。(5)鼻竇感染1例：表現(xiàn)為慢性鼻炎、鼻竇炎，曾出現(xiàn)數(shù)次上頜竇穿孔流膿。(6)角膜感染1例：表現(xiàn)為角膜充血、角膜白斑、滲出，伴有局部疼痛，該患者否認外傷史。(7)皮膚感染7例：均無外傷史。急性表現(xiàn)為局部紅斑腫脹等炎性反應(yīng)，伴有瘙癢或觸痛，易與細菌性感染混淆，抗細菌治療無效。慢性表現(xiàn)為有浸潤感的進行性紅斑、斑塊、壞死或潰瘍形成，可伴有瘙癢或疼痛。(8)甲感染11例：表現(xiàn)為甲板增厚、甲營養(yǎng)不良，7例 (63.64%，7/11)甲板呈黃棕色至暗黑色。2例有外傷史，2例有局部手/足濕疹史，1例局部常接觸酸性化學(xué)物質(zhì)。另外，1例患有雷諾氏征、子宮內(nèi)膜腺癌1A期的58歲女性在常規(guī)陰道涂片中發(fā)現(xiàn)了毛殼屬真菌分隔不分支的棕色菌絲及棕色檸檬樣子囊孢子，無臨床癥狀[21]。

表1 納入病例報告文獻概括性描述

表2 毛殼屬真菌感染病例概況

注：AML.急性髓細胞白血??；MM.多發(fā)性骨髓瘤；ALL.急性淋巴細胞白血??；CML.慢性髓細胞白血??；AA.再生障礙性貧血；BMT.骨髓移植術(shù)

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

在7例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中，腦CT表現(xiàn)為局灶性腦組織水腫、出血或占位病變，MRI可表現(xiàn)為局部密度強化影。5例肺部感染患者中，2例肺部CT表現(xiàn)為肺空洞。

2.4 病理學(xué)表現(xiàn)

9例侵襲性感染患者進行了組織病理檢查，6例在HE染色中可見暗色分隔菌絲結(jié)構(gòu)，分支或不分支 (66.67%，6/9)，其中1例在進行初次腦組織活檢時因未取到病灶部位深度結(jié)果陰性[4]。6例行GMS染色，5例陽性 (83.33%,5/6),其中2例均通過GMS染色菌絲陽性而確診，在HE染色中未見菌絲[8]。1例肺組織切片中可見分支菌絲，針對曲霉組化染色陰性，通過組織培養(yǎng)確定病原菌為球毛殼[10]。1例在發(fā)現(xiàn)棕色真菌胞壁結(jié)構(gòu)同時確診了合并棘細胞瘤[27]。1例鼻竇組織中發(fā)現(xiàn)了煙曲霉菌絲及毛殼屬子囊殼[11]。

4例淺部感染病例進行了組織活檢病理檢查，2例甲切片中有大量菌絲團塊位于甲板下，其中1例合并紅色毛癬菌感染者可見甲板中粗細不同的兩種菌絲斷面[9]。1例表現(xiàn)為皮膚慢性肉芽腫改變，可見大量淡棕色分隔菌絲，部分位于多核巨細胞內(nèi)。1例皮膚HE染色未見菌絲的病例通過PAS染色見到了大量菌絲橫斷面。4例針對真菌的特殊染色均為陽性。

2.5 病原學(xué)檢查

14例侵襲性感染患者中，6例血培養(yǎng) (細菌+真菌)結(jié)果均為陰性，5例行組織直接真菌鏡檢，其中2例菌絲陽性。所有病例組織真菌培養(yǎng)陽性并進行形態(tài)學(xué)鑒定，11例結(jié)合分子學(xué)鑒定，共發(fā)現(xiàn)了9種致病毛殼屬真菌 (見表2)，4例未鑒定到種[11,21-23]。7例毛殼菌感染同時合并了其他菌株感染 (見表2)。6例 (42.86%)患者在死亡后通過尸檢確診。侵襲性感染主要致病菌種分別為球毛殼 (28.57%，4/14)、瘤突毛殼 (21.43%，3/14)、暗褐毛殼 (14.29%,2/14)及透亮毛殼 (14.29%, 2/14)，淺表感染主要菌種為球毛殼 (66.67%，14/21)。5例進行了真菌生長溫度實驗，2株球毛殼菌適宜生長溫度為25～28℃，致死溫度為40℃；2株透亮毛殼適宜生長溫度為35℃，致死溫度為50℃；1株瘤突毛殼在35℃、42℃溫度下5 d長出菌落。16株臨床菌株進行了體外藥敏試驗，結(jié)果見表3。

2.6 治療及預(yù)后

14例侵襲性感染患者中，9例系統(tǒng)性應(yīng)用兩性霉素B抗真菌，其中2例合用伊曲康唑，1例合用伏立康唑，2例合并了肺葉切除治療，其中8例死亡，1例由球毛殼引起的感染在應(yīng)用兩性霉素B后治愈 (患者1年后死于慢性移植物抗宿主病及陰溝腸桿菌敗血癥，因此未記錄于本文死亡病例中)[16]。4例患者在死亡前未使用抗真菌藥物。1例由透亮毛殼引起的侵襲性肺真菌病通過單純肺葉切除術(shù)獲得了治愈[13]。死亡率為85.71% (12/14)。在21例非侵襲性毛殼屬真菌感染中，通過口服特比萘芬或伊曲康唑，療程12～52周，12例治愈，2例好轉(zhuǎn)，1例死于由擴張型心肌病引起的心臟衰竭，4例未治療，2例預(yù)后不詳。其中1例由暗褐毛殼引起的真菌性角膜炎在口服酮康唑、外用納他霉素14 d后治愈。1例繩生毛殼引起的左瞼急性炎癥通過口服伊曲康唑、外用氟康唑17 d后治愈。1例毛殼屬引起的局限性真菌性鼻竇炎患者未治療。

表3 16株臨床分離毛殼屬菌株體外藥敏試驗結(jié)果 (MIC,μg/mL)

注:*.呈劑量依賴型敏感;AMB.Amphotericin B,ICZ.Itraconazle,MCZ.Miconazole,KCZ.Ketoconazle,5-FC.5-Fluorocytosine,NYS.Nystatin,FCZ.Fluconazole,AMO.Amorolfine,TER.Terbinafine,VCZ.Voriconazole,OCZ.Oxiconazole,PCZ.Posaconazole,CAS.Caspofungin

3 討 論

毛殼屬真菌感染種類繁多，不容忽視。本研究結(jié)果顯示，該屬真菌感染涉及甲、皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)、眼、鼻竇、耳部、肺、腦等組織和器官。淺部感染病程多遷延，對治療反應(yīng)差，有效率66.67%。系統(tǒng)性感染預(yù)后較差，且多數(shù)病例對兩性霉素B不敏感，死亡率為85.71%。一般認為，侵襲性真菌感染 (invasive fungal infection,IFI)最常見的致病菌包括念珠菌屬、曲霉菌屬、新生隱球菌、鐮孢菌等，新的病原真菌逐漸增多[31]，我們的結(jié)果顯示毛殼屬真菌也不容忽視。在近30年來報道的由毛殼菌引起的IFI中，患者均有血液系統(tǒng)疾病、慢性肺疾病、糖尿病合并癥或靜脈藥物濫用史，這些原發(fā)疾病增加了機會性致病真菌感染的風(fēng)險，多數(shù)患者接受了骨髓或腎臟移植、放化療、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等治療，其中1例肺部感染患者在進行移植的手術(shù)室空調(diào)中發(fā)現(xiàn)了毛殼菌的定植，但未行同源性鑒定[16]。

毛殼屬真菌感染突出表現(xiàn)為腦、肺等重要器官的累及，且病情危重。本研究顯示，涉及腦的7例感染患者均死亡，而肺感染的5例患者除表現(xiàn)為支氣管擴張的患者治愈外，其余4例均死亡。腦感染多起病驟急，臨床表現(xiàn)可與急性腦血管病相似，與其發(fā)生血栓形成、血管閉塞等血管病理變化有關(guān)[32]。Abbott等[8]報道的1例腦部毛殼菌感染在六胺銀染色中發(fā)現(xiàn)了大量菌絲圍繞在血管周圍，Barron等[17]報道的1例肺部毛殼菌感染在HE染色中看到部分菌絲穿透血管壁。侵襲性真菌感染的血管病理表現(xiàn)與臨床密切相關(guān)，如發(fā)現(xiàn)血栓可在治療上加用抗凝劑[32]。

毛殼屬感染共涉及9個菌種，其中淺部感染以球毛殼為主，其他少見菌種包括印度毛殼、旋絲毛殼[34]及巴西毛殼[35]。腦部感染以暗褐毛殼和瘤突毛殼為主，這與二菌生長的嗜熱性和親神經(jīng)性有關(guān)[17]。肺部以球毛殼多見，有2例病例合并了曲霉菌感染，二者或呈共生關(guān)系[11]，診斷較為困難。

毛殼屬真菌菌落初期為白色羊毛狀，當(dāng)子囊形成時，培養(yǎng)基內(nèi)可見棕色至黑色色素。臨床上該類真菌引起的感染可出現(xiàn)色素沉著，如甲的色素斑等。筆者曾在臨床中發(fā)現(xiàn)1例由球毛殼引起的黑甲被誤診為“黑色素瘤”，患者通過系統(tǒng)抗真菌治療獲得痊愈 (未發(fā)表資料)。毛殼屬真菌菌根據(jù)形態(tài)學(xué)可進行較易鑒定至屬，必要時可結(jié)合DNA序列進行鑒定[36]。有研究表明，近30年來隨著分子生物學(xué)研究的滲透，原有毛殼屬的部分描述種實為異名種或其分類地位應(yīng)隸屬其他屬，鑒定物種的分類應(yīng)結(jié)合形態(tài)學(xué)、生理生化特性及真菌分子學(xué)等綜合手段來進行[37]。

所分析文獻中零散的體外藥敏試驗顯示毛殼屬真菌對兩性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑敏感，5-氟胞嘧啶、氟康唑耐藥，這與Guarro等[34]及Pujol等[38]的研究結(jié)果一致。值得注意的是，球毛殼的體外藥敏試驗結(jié)果差異較大，很多菌株對兩性霉素B耐藥[38]。我們分析的結(jié)果也顯示，系統(tǒng)性感染多數(shù)病例對兩性霉素B不敏感，預(yù)后較差，死亡率高。

毛殼屬真菌感染涉及甲、皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)、眼、鼻竇、耳部、肺、腦等組織和器官。涉及腦、肺等侵襲性感染預(yù)后差，應(yīng)引起重視。

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