膽堿能通路損傷在腦白質(zhì)病變后認(rèn)知障礙中的作用

王詩男，賈偉麗，馮麗，陳紅燕，石慶麗，李越秀，張玉梅

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100050；2.河北燕達(dá)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北廊坊市065201

腦白質(zhì)病變(cerebral white matter lesions,WML)多見于中老年人，被認(rèn)為是血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)的主要影像學(xué)表現(xiàn)之一[1]。腦內(nèi)膽堿能通路(cholinergic pathway,CP)是參與學(xué)習(xí)、記憶、情感等認(rèn)知活動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[2-3]，從Meynert底核發(fā)出的膽堿能神經(jīng)元，經(jīng)過外囊、放射冠、半卵圓中心，廣泛投射到杏仁核、海馬、皮層，這些部位最易受WML影響[4]。腦白質(zhì)改變(white matter change,WMC)與年齡相關(guān)，腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities,WMH)在老年人腦MRI的質(zhì)子像和T2加權(quán)像中常見，被認(rèn)為與認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙和抑郁癥狀等相關(guān)[5]。一些學(xué)者提出基于影像學(xué)檢查的評(píng)測量表，以評(píng)價(jià)白質(zhì)疏松程度和范圍。膽堿能通路高信號(hào)量表[6](cholinergic pathways hyperintensities scale,CHIPS)是經(jīng)典的半定量評(píng)估MRI中CP損傷的方法，可以反映顱內(nèi)CP結(jié)構(gòu)損傷程度。

當(dāng)前對(duì)WML發(fā)病機(jī)制的研究集中在慢性低灌注、腦小血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力障礙、血腦屏障通透性增高血漿蛋白滲漏等方面，CP破壞也被認(rèn)為與WML所致的認(rèn)知下降有關(guān)[7]。WML往往造成不同認(rèn)知領(lǐng)域受損[7]；CP中不同部位WML造成的認(rèn)知損傷類型也不盡相同，其特點(diǎn)是記憶力相對(duì)保留，出現(xiàn)注意力和執(zhí)行功能障礙[8-9]。WML可能是通過破壞腦內(nèi)CP造成認(rèn)知下降。但CP損傷與認(rèn)知受損程度之間的關(guān)系，尤其是與某些特定認(rèn)知領(lǐng)域受損的關(guān)系，值得進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年3月至2017年12月在北京天壇醫(yī)院門診就診及住院患者115例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲；②小學(xué)及以上文化程度；③無心臟起搏器、神經(jīng)刺激器、人工金屬心臟瓣膜、體內(nèi)順磁性金屬異物、嚴(yán)重幽閉恐怖癥、重度高熱等MRI禁忌癥；④漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)＜8分、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評(píng)分≤7分；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴影響神經(jīng)心理檢查疾病，如聽力、視力嚴(yán)重障礙，失語，優(yōu)勢側(cè)偏癱等；②先天精神發(fā)育遲緩或嚴(yán)重焦慮抑郁狀態(tài)及其他精神疾病史；③并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能衰竭；④孤立關(guān)鍵部位的大面積梗死，阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等神經(jīng)系統(tǒng)變性病引起的認(rèn)知功能障礙；⑤其他病因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等；⑥癲癇或特殊藥物服用史，或過去6個(gè)月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI掃描未完成或頭動(dòng)大于3 mm，影響圖像效果；②研究過程中出現(xiàn)病情變化，或未完成認(rèn)知功能量表評(píng)分。

本研究涉及的患者研究內(nèi)容經(jīng)北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，符合國際赫爾辛基宣言和國家《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的要求。

1.2 方法

符合條件的患者行MRI，影像資料由專業(yè)神經(jīng)影像科醫(yī)生判讀是否存在WML。診斷WML的標(biāo)準(zhǔn)[5]為T2加權(quán)像或液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion-recovery,FLAIR)檢測到腦白質(zhì)信號(hào)增強(qiáng)區(qū)域或CT掃描顯示的低密度區(qū)域，多集中分布于腦室周圍(緊鄰腦室系統(tǒng))和深部WMH(位于皮質(zhì)下區(qū)域且不與腦室相鄰)。

1.2.1 基本臨床數(shù)據(jù)采集

所有入組患者均在入組當(dāng)日收集基本臨床資料，包括年齡、性別、既往病史(糖尿病、高血壓病、脂蛋白代謝紊亂、腦血管病、房顫)、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等。

1.2.2 認(rèn)知行為評(píng)估

由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。

采用HAMD和HAMA除外焦慮、抑郁狀態(tài)引起假性認(rèn)知障礙。

采用Hachinski缺血量表(Hachinski Ischemic Scale,HIS)排除神經(jīng)系統(tǒng)變性病引起的認(rèn)知障礙，選擇血管性認(rèn)知障礙者。

采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)進(jìn)行認(rèn)知功能篩查；對(duì)有認(rèn)知障礙的患者采用臨床癡呆評(píng)定(Clinical Dementia Rating,CDR)量表進(jìn)行認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度分類。

使用Stroop色詞干擾測驗(yàn)(Stroop Color-Word Test,SCWT)、數(shù)字連線測驗(yàn)(Trail Making Test,TMT)、數(shù)字符號(hào)模式測驗(yàn)(Symbol Digital Modalities Test,SDMT)、言語流暢性測驗(yàn)(Verbal Fluency Test,VFT)進(jìn)行執(zhí)行功能測評(píng)。

參照美國國立神經(jīng)病與卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(huì)(National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association International pour Ia Recherche et I'Enseignement en Neurosciences,NINDS-AIREN)的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment of none dementia,VCIND)和血管性癡呆(vascular dementia,VaD)。

根據(jù)以上評(píng)估結(jié)果，將患者分為4組：無WML且認(rèn)知正常對(duì)照(normal control,NC)組35例，WML認(rèn)知正常(cognitve normal,CN)組41例、VCIND組21例、VaD組18例。NC組及CN組CDR均為0分，VCIND組CDR評(píng)分0.5分，VaD組CDR評(píng)分1分。

1.2.3 影像學(xué)評(píng)估

腦MRI資料采集和結(jié)果判讀由兩名影像科專業(yè)人員共同完成。所有入組患者于就診1周內(nèi)完成腦MRI檢查，包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、FLAIR序列。采用CHIPS在FLAIR序列上進(jìn)行CP中白質(zhì)病變程度的評(píng)分。

T1加權(quán)像參數(shù)：TR 5.9 ms，TE 2.7 ms，反轉(zhuǎn)角8°，矩陣 256×256，視野 256×256×190，層厚1 mm，層間隔0 mm，體素1×1×1 mm，各向同性。

T2加權(quán)像-FLAIR參數(shù)：TR 4800 ms，TE 280 ms，翻轉(zhuǎn)時(shí)間 2800 ms，矩陣256×256，視野256×256×190，層厚1 mm，層間隔0 mm，體素大小1×1×1 mm，各向同性。

CHIPS以人腦CP免疫組化標(biāo)記為基礎(chǔ)，采用MRI重疊分析技術(shù)，在第三腦室和側(cè)腦室層面4個(gè)橫切面像(外囊下部、外囊上部、放射冠、半卵圓中心)，將內(nèi)側(cè)通路(扣帶回白質(zhì))和外側(cè)通路(外囊和半卵圓中心)被分為10個(gè)區(qū)域。根據(jù)白質(zhì)病變程度分為3級(jí)，正常0分，累及1個(gè)區(qū)域一半以下者1分，累及1個(gè)區(qū)域一半以上者計(jì)分。

由于膽堿能纖維由下向上投射，并在白質(zhì)內(nèi)逐漸分散，予各區(qū)域不同的加權(quán)系數(shù)：外囊下部平面，前部×4，后部×4；外囊上部平面，扣帶回×4，前部×3，后部×3；放射冠平面，前部×2，后部×2，扣帶回×1；半卵圓中心平面，前部×1，后部×1。左右半球分別積分，各部分評(píng)分乘以各自權(quán)重后求和得CHIPS總分，4個(gè)層面最高100分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。基本信息中，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，以(xˉ±s)表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)諸如既往病史等頻數(shù)小的資料，采用Fisher精確概率法比較兩組間差異。顯著性水平α=0.05。

多組間MoCA、各項(xiàng)執(zhí)行功能測驗(yàn)結(jié)果、CHIPS評(píng)分比較采用兩因素方差分析。顯著性水平α=0.05。采用多元線性回歸排除可能影響MoCA和CHIPS評(píng)分的因素，對(duì)MoCA及各項(xiàng)執(zhí)行功能量表評(píng)分與CHIPS評(píng)分之間的關(guān)系行Spearman相關(guān)分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

各組間年齡、性別、受教育年限、BMI、高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙、飲酒、腦卒中史、冠心病、房顫方面無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 認(rèn)知行為學(xué)

2.2.1 MoCA

4組間MoCA總分有非常高度顯著性差異(p＜0.001)；CN組與 NC組無 顯著 性 差異(P＞0.05)，VCIND組和VaD組MoCA總分顯著低于NC組(p＜0.001)。見表2。

2.2.2 執(zhí)行功能

VCIND組和VaD組SCWT、TMT、SDMT、VFT評(píng)分均較NC組差(p＜0.05)。見表3。

2.3 CHIPS評(píng)分與執(zhí)行功能評(píng)分的相關(guān)性

WML三組間CHIPS評(píng)分有非常高度顯著性差異(p＜0.001)，VCIND組和VaD組CHIPS評(píng)分均顯著低于CN組(p＜0.001)。見表4。

全腦CHIPS評(píng)分與各項(xiàng)執(zhí)行功能量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(p＜0.05)；左側(cè)CHIPS評(píng)分與各項(xiàng)執(zhí)行功能量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(p＜0.05)，右側(cè)CHIPS評(píng)分與部分TMT、VFT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(p＜0.05)。見表5。

表1 各組間一般資料比較

表2 各組MoCA總分比較

表3 WML各組執(zhí)行功能評(píng)分比較

表4 各WML組CHIPS評(píng)分比較

表5 WML認(rèn)知障礙各組執(zhí)行功能與CHIPS評(píng)分的相關(guān)性(r)

3 討論

本研究將WML患者按認(rèn)知障礙程度進(jìn)行分組，對(duì)各組的CP及執(zhí)行功能的特點(diǎn)進(jìn)行比較，提示W(wǎng)ML后造成的執(zhí)行功能障礙與CP損傷關(guān)系密切。

CP是公認(rèn)與認(rèn)知功能關(guān)系最為密切的神經(jīng)環(huán)路之一[10]。該通路從Meynert基底核神經(jīng)元發(fā)出，內(nèi)側(cè)通路沿胼胝體周圍及深部白質(zhì)到達(dá)扣帶回，外側(cè)通路經(jīng)側(cè)腦室外側(cè)及尾狀核、外囊內(nèi)側(cè)部分到達(dá)皮質(zhì)[11]。CHIPS根據(jù)膽堿能纖維在不同部位的分布特點(diǎn)設(shè)定權(quán)重，評(píng)定CP損傷程度有較高特異性[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)認(rèn)知損傷的WML患者，CHIPS評(píng)分較認(rèn)知正常WML患者增高，提示只有當(dāng)WML造成膽堿能纖維相當(dāng)程度損傷時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。

由WML造成的認(rèn)知下降屬于VCI范疇[13]。VCI早期常有感知覺、執(zhí)行功能、視空間注意、記憶等初級(jí)認(rèn)知領(lǐng)域損傷[14-15]。也有研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，AD并發(fā)腦白質(zhì)損傷時(shí)，CP損傷程度與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。已有研究發(fā)現(xiàn)[18]，VCI額葉環(huán)路損傷引起的執(zhí)行功能障礙、動(dòng)作遲緩、反應(yīng)遲鈍，可伴有或不伴有記憶損傷，且記憶力損傷特點(diǎn)以提取障礙為主。本研究顯示，WML并發(fā)不同程度認(rèn)知損傷患者的執(zhí)行功能均較認(rèn)知正常患者下降。

VCI患者早期特定認(rèn)知領(lǐng)域的受損與CP損傷的研究較缺乏[19-20]。WML導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降與皮質(zhì)-皮質(zhì)、額葉-皮質(zhì)下的聯(lián)絡(luò)纖維破壞有關(guān)[1,21]，導(dǎo)致前額葉從上到下的執(zhí)行功能受損。執(zhí)行功能屬于前額葉皮層的主要功能之一，這種高級(jí)認(rèn)知過程的實(shí)現(xiàn)涉及CP中的基底節(jié)區(qū)、杏仁核、扣帶前回、前額葉、邊緣系統(tǒng)等多個(gè)部位[22-23]。本研究顯示，全腦及左側(cè)大腦半球CP損傷與執(zhí)行功能下降有明確相關(guān)性，而右側(cè)大腦半球CHIPS評(píng)分僅與部分測驗(yàn)有相關(guān)性。提示左側(cè)CP損傷在執(zhí)行功能障礙中可能起主要作用，這可能與左側(cè)大腦半球?yàn)閮?yōu)勢半球有關(guān)。

由此我們推斷，WML可能因?yàn)槠茐牧薈P上與執(zhí)行功能密切相關(guān)的一些關(guān)鍵部位，從而導(dǎo)致執(zhí)行功能下降。

本研究仍存在一定局限性，因病例不足，難以對(duì)各組間更多認(rèn)知領(lǐng)域受損情況展開研究；研究為橫斷面研究，仍應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行長期臨床隨訪、認(rèn)知和影像學(xué)評(píng)估。今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量，對(duì)更多認(rèn)知領(lǐng)域損傷與CP的關(guān)系展開研究；對(duì)WML并發(fā)認(rèn)知障礙患者的雙側(cè)大腦半球CP進(jìn)行組織結(jié)構(gòu)學(xué)改變的研究，有助于深入認(rèn)識(shí)該疾病本質(zhì)。

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