基于大腦—腸道—骨髓軸探討針刺治療心血管疾病

王芮 成澤東

【摘要】心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是臨床上常見(jiàn)的代謝疾病，但其的發(fā)病機(jī)制尚不明確。大腦神經(jīng)內(nèi)分泌障礙會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)炎癥以及自主神經(jīng)-骨髓系統(tǒng)的造血細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變、腸道菌群的破壞，是導(dǎo)致CVD的重要原因。針刺是治療和預(yù)防CVD的重要方法，通過(guò)腦-腸-骨髓互動(dòng)功能的整體調(diào)節(jié)可能是針刺治療CVD的關(guān)鍵效應(yīng)機(jī)制。因此本文旨在闡釋CVD腦-腸-骨髓互動(dòng)機(jī)制以及中醫(yī)理論對(duì)其的認(rèn)識(shí)，并在此基礎(chǔ)上對(duì)針刺的干預(yù)機(jī)制作初步探討。

【關(guān)鍵詞】心血管疾??；針刺；腸道菌群；神經(jīng)炎癥

【中圖分類號(hào)】R246.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.3..02

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）日趨年輕化，早已成為現(xiàn)代社會(huì)發(fā)病率、致殘率最高的疾病。高血壓是直接影響心血管疾病發(fā)病率和死亡率的心血管疾病和疾病的最普遍的可修改的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，骨髓（BM）在許多病理生理?xiàng)l件下對(duì)神經(jīng)炎癥起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用，外周神經(jīng)炎癥以及自主神經(jīng)-骨髓系統(tǒng)的造血細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)高血壓病理生理學(xué)的具有一定的影響，從而進(jìn)一步影響心血管功能。此外，腸道菌群和骨髓可通過(guò)大腦影響CVD的發(fā)生和發(fā)展。針刺是治療和預(yù)防CVD的有效方法，本文從腦-腸-骨髓聯(lián)系探討其對(duì)CVD的影響及干預(yù)機(jī)制。

1 神經(jīng)炎癥與心血管疾病

我們對(duì)神經(jīng)炎癥參與CVD發(fā)病機(jī)理的理解近年來(lái)研究的越來(lái)越深入。多種促炎細(xì)胞因子，如白三烯B4，C-C趨化因子配體2[1]，核因子-κB[2]，腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6，都已被證明在CVD動(dòng)物模型的樣本中升高。盡管這些機(jī)制仍在研究中，腎素血管緊張素系統(tǒng)的血管密度軸增強(qiáng)，如血管緊張素受體和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，已被證明參與驅(qū)動(dòng)中樞炎癥途徑。并且血管緊張素系統(tǒng)有利地減輕應(yīng)激性的心血管疾病。此外，具有過(guò)度活化的腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)的小鼠也在腦中產(chǎn)生幾種促炎細(xì)胞因子，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)在神經(jīng)炎癥和心腦血管疾病中的重要性。

從神經(jīng)炎癥方面治療心血管疾病是一個(gè)值得探究的領(lǐng)域。證據(jù)表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)升高會(huì)導(dǎo)致心臟調(diào)節(jié)性腦中樞炎癥增加，促使血管內(nèi)皮損傷及脂質(zhì)斑塊的形成。向中樞神經(jīng)系統(tǒng)注射IL-1β和腫瘤壞死因子-α促炎細(xì)胞因子，可以增加交感神經(jīng)活性（SNA）。因此，抑制腦腫瘤壞死因子-α可以減輕了動(dòng)物模型中炎癥介導(dǎo)的心血管的發(fā)展。這些細(xì)胞因子也可以在中樞產(chǎn)生并被神經(jīng)元和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放以誘導(dǎo)促炎過(guò)程。在這方面，小膠質(zhì)細(xì)胞的貢獻(xiàn)特別重要。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的先天免疫細(xì)胞，不斷測(cè)量大腦環(huán)境，促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)，并產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。它們被激活以響應(yīng)腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的病理?yè)p傷和改變。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以降低炎癥誘導(dǎo)的CVD的風(fēng)險(xiǎn)。但交感神經(jīng)在心血管疾病中的有利和不利影響仍是值得研究的問(wèn)題。有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者改善交感神經(jīng)障礙后，機(jī)體炎癥反應(yīng)降低，而且減低的炎癥與改善的心臟交感神經(jīng)功能明顯相關(guān)。這反映了交感神經(jīng)對(duì)炎癥的雙向調(diào)節(jié)作用。

2 腸道菌群與心血管疾病

腸道菌群已成為心血管和代謝疾病研究中最活躍的領(lǐng)域之一。最近的研究指出腸道生態(tài)系統(tǒng)與幾種心臟代謝疾?。òㄒ葝u素抵抗，肥胖癥和心血管疾?。┑年P(guān)聯(lián)。腸道嗜酸性疾病是一種腸道菌群失衡，可以通過(guò)幾個(gè)特征來(lái)描述，如豐度和多樣性的降低，改變細(xì)菌代謝途徑的，以及改變細(xì)菌和類桿菌的組成。

菌群研究由宏基因組學(xué)研究實(shí)現(xiàn)，其使用擴(kuò)增子測(cè)序技術(shù)對(duì)細(xì)菌DNA進(jìn)行高分辨率和獨(dú)立測(cè)序.測(cè)序數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析通常以兩種方式進(jìn)行：首先，根據(jù)分類學(xué)進(jìn)行物種分類。第二，通過(guò)微生物產(chǎn)品鑒定/預(yù)測(cè)進(jìn)行功能分析。數(shù)據(jù)結(jié)果提供了微生物群落中不同物種的存在及其潛在代謝功能的信息。然而，這些微生物群落在病理生理學(xué)中的參與需要更復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如抗生素的微生物消耗，或?qū)φ蘸蛯?shí)驗(yàn)病變動(dòng)物之間的糞便移植研究，以及從人類樣品到GF小鼠的糞便移植。后一種使用人源化小鼠的方法已經(jīng)有了重要發(fā)現(xiàn)，表明腸道菌群群調(diào)節(jié)代謝和肥胖。

迄今為止，有限的研究表明在動(dòng)物模型和人類疾病中腸道菌群與CVD之間存在直接聯(lián)系。宏基因組技術(shù)的可用性加速了CVD和腸道微生物群落的聯(lián)系。

3 腦-骨髓與心血管疾病

如上所述，神經(jīng)炎癥有助于外周交感神經(jīng)興奮。動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型股動(dòng)脈交感神經(jīng)被激活，骨髓（BM）去甲腎上腺素含量升高。BM受到交感神經(jīng)系統(tǒng)的高度重視。神經(jīng)支配調(diào)節(jié)造血細(xì)胞和干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，認(rèn)為來(lái)自大腦的舒張信號(hào)通過(guò)腎上腺素能神經(jīng)纖維傳播到BM釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，其影響造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的動(dòng)員并釋放到總循環(huán)中。例如，兒茶酚胺能神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞抑制和骨CXCL12調(diào)節(jié)，或通過(guò)直接調(diào)節(jié)HSPC中的Wnt-β-catenin途徑來(lái)控制BMPC的釋放，BM交感纖維也可以調(diào)節(jié)HSPC動(dòng)員通過(guò)物質(zhì)P介導(dǎo)的傷害感受信號(hào)。雖然這種機(jī)制仍然在CVD中進(jìn)行調(diào)查，但在糖尿病患者中具有特征。

BM支配交感神經(jīng)也被證明在幾種心血管病變中是扮演著重要角色。在心肌梗死和卒中，BM調(diào)動(dòng)增強(qiáng)交感神經(jīng)元可促使HSPCs增加，并增加炎性單核細(xì)胞的產(chǎn)生。這一過(guò)程特別歸功于CCR2+HSPC。我們的研究表明，在心血管病變中，增強(qiáng)的交感神經(jīng)對(duì)BM的調(diào)節(jié)與可能與改變的腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的晝夜節(jié)律性喪失有關(guān)。此外，我們最近觀察到Ang II調(diào)節(jié)BM中的HSPC增殖，并通過(guò)CCR2+HSPC增強(qiáng)脾臟中炎性細(xì)胞的產(chǎn)生。這些研究提供的證據(jù)表明AngII誘導(dǎo)的CCR2+HSPC和骨髓祖細(xì)胞增加。BM和脾臟可以通過(guò)增加對(duì)BM的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)來(lái)促進(jìn)心血管病變的發(fā)展。

除了從BM調(diào)節(jié)HSPC動(dòng)員之外，交感神經(jīng)系統(tǒng)以晝夜節(jié)律的方式調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。腎上腺素能神經(jīng)調(diào)節(jié)白細(xì)胞的募集。去甲腎上腺素刺激免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)增殖，分化，成熟。免疫細(xì)胞的腎上腺素受體刺激與抗炎和反應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)在心血管疾病中起著重要作用。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，CCR2表達(dá)的炎性單核細(xì)胞在BM中增加。有趣的是，在脾臟和外周血中也觀察到類似的增加，這表明骨髓祖細(xì)胞從BM到脾臟的不斷運(yùn)送有助于單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)被改變，使得先天性免疫系統(tǒng)的抗炎膽堿變成促炎癥。另外，交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)通過(guò)去甲腎上腺素能活化T細(xì)胞促進(jìn)炎性血管疾病的發(fā)展。去甲腎上腺素優(yōu)先激活記憶性T細(xì)胞以釋放促炎細(xì)胞因子，這是特別重要的，因?yàn)橛洃浶訲細(xì)胞積聚在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的腎臟和脈管系統(tǒng)中。我們的數(shù)據(jù)表明，去甲腎上腺素應(yīng)用于BM增加免疫細(xì)胞的動(dòng)員，這種反應(yīng)通過(guò)應(yīng)用乙酰膽堿減弱。因此，顯而易見(jiàn)，免疫系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)不僅重要，也改變?yōu)樵鰪?qiáng)高血壓中的炎癥反應(yīng)。

4 腦-腸與心血管疾病

腸道神經(jīng)系統(tǒng)是復(fù)雜的，能夠獨(dú)立于外在。該系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流已在其他文章中有廣泛的研究。因此，我們將重點(diǎn)關(guān)注自主神經(jīng)支配對(duì)免疫反應(yīng)和腸功能的影響，以及腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

對(duì)腸道的自主輸入在局部免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中起著重要作用。去甲腎上腺素和交感神經(jīng)是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞遷移和腸道積累的關(guān)鍵。腸道中巨噬細(xì)胞受迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。迷走神經(jīng)刺激和阻塞交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)阻止腸腔血管屏障分解，并增強(qiáng)上皮細(xì)胞屏障功能。這些觀察結(jié)果表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)對(duì)調(diào)節(jié)腸道的免疫應(yīng)答以及腸上皮屏障的功能都很重要。然而，腸道炎癥和屏障通透性是否改變?nèi)杂写_定。

腦-腸聯(lián)系似乎是雙向的，其中腸道菌群及其產(chǎn)物涉及交感神經(jīng)激活，其維持向腸組織涌入淋巴細(xì)胞，這種觀點(diǎn)得到了無(wú)菌（GF）小鼠的證據(jù)支持，其中缺少腸道微生物的小鼠在高架加迷宮和輕型暗盒測(cè)試中似乎沒(méi)有焦慮的表型。與心血管生理學(xué)相關(guān)，除了破壞血腦屏障–GF小鼠，都具有夸張的下丘腦-垂體-腎上腺應(yīng)激反應(yīng)。有趣的是，這些小鼠也顯示小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷。小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)受菌群短鏈脂肪酸（SCFAs）調(diào)控，誘導(dǎo)腸道菌群及其產(chǎn)物具有調(diào)節(jié)CVD的潛力。

5 針刺防治心血管疾病

中醫(yī)理論中心血管疾病有“胸痹”、“真心痛”、“心悸”、“厥心痛”，并有一部分散述于“眩暈”和“中風(fēng)”。以痰、淤、毒為基本病理因素。腦-腸-骨髓互動(dòng)是驅(qū)動(dòng)炎癥因子，進(jìn)而引起心血管病變，與中醫(yī)理論中的淤、毒致病有相似之處[3]。

針刺具有保護(hù)血管內(nèi)皮，抗炎，抗氧化以及穩(wěn)定斑塊的作用[4]。既可以從整體（大腦-腸道菌群-骨髓）也可以從局部對(duì)臟腑氣血功能進(jìn)行調(diào)節(jié)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)針刺可以治療胸痹心痛的記載，以循經(jīng)選穴和辯證選穴為主要原則。大量的研究表明，針刺內(nèi)關(guān)穴可以調(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)[5]，延緩心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。針刺對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用的研究越來(lái)越多，大量研究顯示，針刺可以修復(fù)動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的腸道菌群的多樣性和豐度，從而達(dá)到治療的目的。針刺對(duì)心血管疾病的大腦神經(jīng)自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。表明，針刺通過(guò)大腦-腸道菌群-骨髓調(diào)節(jié)作用可能是其治療心血管疾病的重要機(jī)制。

腸道菌群、自主神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病關(guān)系密切，這種關(guān)系可能是根據(jù)大腦-腸道菌群-骨髓互動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這種互動(dòng)依賴于腦腸軸之間的自主神經(jīng)系統(tǒng)雙向溝通。因此，從自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群角度圍繞大腦-腸道菌群-骨髓互動(dòng)深入探討針刺防治心血管疾病，可能會(huì)成為治療心血管疾病的新的潛在靶點(diǎn)。

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本文編輯：吳宏艷