維生素D對肥胖癥孕婦妊娠期糖尿病的防治作用及妊娠結局的影響

周海仙 梁輝標 許群

[摘要] 目的 探討維生素D（vitamin D，VitD）對肥胖癥孕婦妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的防治作用及妊娠結局的影響。 方法 選擇本院肥胖癥孕婦120例，隨機分為實驗組與對照組，每組60例，實驗組于孕16～20周開始每日口服1粒VitD滴劑膠囊400 IU，比較兩組孕婦干預前后25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]、甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）、血鈣（serum calcium，Ca）、血磷（Serium inorganic phosphorus，P）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）等臨床相關指標及妊娠期糖尿病發(fā)生情況、妊娠結局情況。 結果 治療后實驗組25（OH）D、血清Ca較前有顯著升高，PTH顯著下降（P<0.01）；與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。實驗組妊娠期糖尿病的發(fā)生率、難產(chǎn)率及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率皆低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。分析發(fā)現(xiàn)新生兒臍血中25（OH）D水平與母體25（OH）D 水平存在正相關，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。 結論 通過改善肥胖癥孕婦的低VitD狀態(tài)，可降低妊娠期糖尿病的發(fā)生，并改善妊娠結局；新生兒25（OH）D水平與孕婦呈顯著正相關，孕期積極補充維生素D，是新生兒健康支持的重要措施。

[關鍵詞] 維生素D；妊娠期糖尿?。灰葝u素抵抗；妊娠結局

[中圖分類號] R173.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）06-0045-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of vitamin D on the prevention and treatment of gestational diabetes mellitus and pregnancy outcome in obese pregnant women. Methods 120 obese pregnant women in our hospital were selected and randomly divided into experimental group and control group， with 60 cases in each group. The experimental group was given oral administration of 1 capsule of VitD 400 IU daily from 16-20 weeks of gestation. The correlated clinical indexes including 25-hydroxyvitamin D， parathyroid hormone，serum calcium，serium inorganic phosphorus， glycosylated hemoglobin， and body mass index， the occurrence of gestational diabetes mellitus and the pregnancy outcome between the two groups before and after intervention were compared. Results After treatment， the levels of 25（OH） D and serum Ca in experimental group were significantly increased and PTH was significantly decreased（P<0.01）， and there was significant difference between the experimental group and the control group（P<0.01）. The incidences of gestational diabetes mellitus， refractory birth rate and neonatal complications in the experimental group were lower than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Analysis showed that there was a positive correlation between 25（OH） D level in neonatal umbilical cord blood and 25（OH）D level in maternal serum， with statistical significance（P<0.01）. Conclusion The occurrence of gestational diabetes can be reduced and the pregnancy outcome can be improved by improving the low vitamin D status of obese pregnant women. The level of 25（OH）D in neonates is significantly and positively correlated with that of the pregnant women. Active supplementation of vitamin D during pregnancy is an important measure of neonatal health support.

[Key words] Vitamin D； Gestational diabetes mellitus； Insulin resistance； Pregnancy outcome

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展物質(zhì)生活水平越來越高，肥胖和糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)不斷增加，導致妊娠期糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升勢態(tài)，它嚴重威脅母嬰健康，甚至危及圍產(chǎn)兒生命。如何預防和監(jiān)測其發(fā)生成為產(chǎn)科醫(yī)生和新生兒科醫(yī)生共同面臨的問題。維生素D作為妊娠期糖尿病的影響因子已成為近年來研究的新領域和研究熱點，日益受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對胰腺中的胰島具有保護作用，能提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[1]，補充維生素D是否能預防妊娠期糖尿病的發(fā)生并改善妊娠結局善無定論，本研究選取了本院定期產(chǎn)前檢查的肥胖癥孕婦作為研究對象，檢測不同時期的維生素D水平，以了解維生素D對肥胖癥孕婦妊娠期糖尿病的防治作用及妊娠結局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2017年8月于我院進行定期產(chǎn)檢孕婦120例，隨機分為試驗組和對照組，各60例。所有產(chǎn)婦均知情同意，并簽署知情同意書。

納入標準：年齡均在18～35歲周歲，且初產(chǎn)、單胎產(chǎn)婦；妊娠周數(shù)16～20周；孕前為肥胖癥，BMI均>28 kg/m2；血清25（OH）D檢查<30 ng/mL，考慮維生素D缺乏。

排除標準：糖尿病合并妊娠，陽性家族史；有嚴重高血壓、心腦血管疾病、肝腎功能不全及其他內(nèi)分泌疾病者；近6個月服用維生素D及鈣劑、影響胰島素分泌及敏感性的藥物者[2]。兩組一般資料比較差異，均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 實驗方法

對所有觀察對象在孕期產(chǎn)前檢查時都進行健康宣教和飲食運動指導。在其知情同意情況下，實驗組于孕16～20周開始口服VitD滴劑膠囊400 IU（1粒），每日1次。分別于治療前及分娩后抽取母體空腹肘靜脈血各4 mL，并于分娩后抽取胎兒臍靜脈血4 mL。靜置30 min，2 h內(nèi)4000 rpm離心10 min，吸取血清或血漿8℃冰箱冷藏待測，所有標本均無溶血現(xiàn)象，為正常標本，抽血差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.3 診斷標準

妊娠期糖尿病診斷標準和方法如下[3]：妊娠24～28周FPG≥5.1 mmol/L，可以直接診斷為GDM；FPG<5.1 mmol/L的孕婦進行75 g OGTT試驗，診斷標準如下：空腹及服糖后1、2 h的血糖值分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，任何一點血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。

目前多數(shù)專家認為[4]，根據(jù)血清25（OH）D水平診斷，25（OH）D<12 ng/mL為嚴重缺乏，<20 ng/mL應考慮存在25（OH）D缺乏，21～29 ng/mL可認為是25（OH）D不足，目前適宜的血清25（OH）D為30 ng/mL，血清25（OH）D>150 ng/mL時，可出現(xiàn)25（OH）D中毒癥狀。

1.4 觀察指標

進行相關指標檢測，包括25（OH）D、甲狀旁激素（PTH）、血鈣（Ca）、血磷（P）、糖化血紅蛋白（HbA1c），并記錄兩組妊娠期糖尿病的發(fā)生及妊娠結局情況（分娩方式、難產(chǎn)情況、新生兒并發(fā)癥包括低出生體重兒、新生兒窒息、早產(chǎn)兒、巨大兒、高膽紅素血癥）。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)、率表示。兩獨立樣本的比較采用t檢驗，組間率比較采用χ2檢驗，相關性采用Pearson分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦血清各項指標檢測結果比較

治療前兩組孕婦血清各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.057、0.056、0.237、0.308、0.127、0.357，P均>0.05）；治療后試驗組25（OH）D和血清Ca升高顯著，PTH濃度下降顯著，與治療前比較及與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（t=17.425、10.29、3.97，aP<0.01；t=13.33、9.49、2.89，bP<0.01）。而對照組上述指標治療前后均無顯著性變化（t=1.720、1.224、1.288，P>0.05）。兩組血清P、BMI及HbAlc在治療前后未有明顯改變，差異均無統(tǒng)計學意義（t試驗組=0.035、0.278、1.167，t對照組=0.652、1.534、1.438，P>0.05）。見表2。

2.2 兩組孕婦妊娠期糖尿病發(fā)生率及妊娠結局比較

試驗組孕婦GDM的發(fā)生率為20.0%，對照組為36.7%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.104，P<0.05）。試驗組難產(chǎn)率（剖宮產(chǎn)及產(chǎn)鉗助產(chǎn)率）及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率（低出生體重兒、新生兒窒息、早產(chǎn)兒、巨大兒及高膽紅素血癥的發(fā)生率）低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 胎兒臍靜脈血中25（OH）D水平與母體25（OH）D水平相關性分析

胎兒臍靜脈血中25（OH）D水平與母體25（OH）D水平呈正相關（r=0.846，P=0.000）。見圖1。

3 討論

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展物質(zhì)生活水平越來越高，妊娠期糖尿病的發(fā)病率逐年上升，尤其采取2011年美國糖尿病學會（ADA）診斷標準后，妊娠期糖尿?。℅DM）患病群體進一步擴增。GDM在亞洲婦女中其患病率為5%～10%[5]，Lacroix M等[6]統(tǒng)計得出在西方國家最高發(fā)病率已上升至14%，我國目前的GDM發(fā)生率為6.8%，而且有逐年上升的趨勢[7]。臨床上于妊娠24～28周行OGTT檢查，故大部分GDM孕婦發(fā)現(xiàn)和治療都在妊娠中、晚期才開始，此時孕婦臨床癥狀和對母嬰的危害已經(jīng)發(fā)生。因此，如果更早的預測并采取干預措施，就能很好的降低GDM及其并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明在孕前超重和肥胖的孕婦中GDM的發(fā)生率約為40%～50%，因此，孕前超重、肥胖作為GDM的獨立危險因素，同時也是唯一可以進行人為控制的風險因素[8，9]，日益受到重視，它在妊娠期糖尿病及難產(chǎn)助產(chǎn)、低出生體重兒、巨大兒、早產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒窒息、胎兒畸形等多種不良妊娠結局發(fā)生中起著重要的作用，如果更早地采取干預措施，可有效的降低妊娠期糖尿病的發(fā)病率及其并發(fā)癥的發(fā)生[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕前超重的孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)病風險是體重正常孕婦的2.5倍；孕前肥胖的孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)病風險增加5倍。侯雪晶等[11]推測維生素D水平降低可導致肥胖癥及妊娠期糖尿病孕婦的胰島素抵抗，補充維生素D對于增加機體胰島素敏感性和治療糖耐量異常有幫助。Robinson CJ等[12]也提出維生素D水平與肥胖呈顯著負相關，且維生素D缺乏在過度肥胖人群中更為嚴重。這可能因為維生素D是一種脂溶性維生素，可儲留在脂肪中，肥胖個體脂肪細胞增多，故而沉積的維生素D也多，相反釋放到血循環(huán)的維生素D則減少，出現(xiàn)體內(nèi)有活性的維生素D不足[13]。

維生素D既是一種維生素，也是一種類固醇激素，包括維生素D2和維生素D3。維生素D首先由肝臟中的25羥化酶羥化生成25（OH）D，然后由腎臟1-α羥化酶再一次作用生成1，25-（OH）2-VitD（即為有活性維生素D），其與維生素D受體結合后產(chǎn)生各種生物學效應。但是因為25（OH）D與維生素D結合蛋白的結合力較強，且半衰期較長（半衰期為2周左右），所以目前大多數(shù)研究衡量體內(nèi)維生素D水平多采用血清25（OH）D作為檢測指標[14]。維生素D及其活性形式對機體免疫具有調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)葡萄糖及胰島素代謝[15]。

研究顯示[16]，維生素D對人胰島素的敏感性具有調(diào)節(jié)作用，胰島素抵抗和胰島素分泌不足與維生素D的缺乏關系極為密切。維生素D缺乏會損害葡萄糖介導的胰島素分泌，給予補充維生素D可以改善糖尿病患者的胰島素分泌，以減輕胰島素抵抗的程度。近年來的研究證實，維生素D具有預防糖代謝異常發(fā)生的作用，這與它能提高機體對胰島素的敏感性有關[17]。在歐洲一項研究中發(fā)現(xiàn)[18]，在糖尿病小鼠中通過膳食及長期補充大劑量維生素D3，可安全降低糖尿病的發(fā)生率。其機制目前認為可能有[19，20]：（1）25（OH）D通過影響鈣離子通道增加細胞外鈣離子內(nèi)流，隨著細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，胰島β細胞分泌胰島素增加；（2）25（OH）D與胰島β細胞上的維生素D受體（VDR）結合，低血漿濃度25（OH）D降低了B細胞的功能以及胰島素的敏感性；（3）25（OH）D通過增加胰島β細胞內(nèi)前胰島素的mRNA水平，而胰島β細胞內(nèi)依賴鈣離子的肽鏈內(nèi)切酶活性隨著高鈣離子濃度的升高而增加，從而剪切更多的胰島素原為胰島素；（4）有研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D能夠改善外周組織的胰島素抵抗與它直接激活PPAR-δ，調(diào)節(jié)骨骼肌、脂肪組織中脂肪酸的代謝有關；（5）25（OH）D缺乏可以通過引起繼發(fā)性甲旁亢，從而影響胰島素的分泌和胰島素敏感性；（6）25（OH）D還可以通過降低免疫反應和減少炎癥因子抑制β細胞凋亡，并且直接調(diào)控胰島β細胞的生長；（7）最后，VDR多態(tài)性與糖代謝的發(fā)生發(fā)展也存在相關性。我國營養(yǎng)學會建議孕期每日膳食維生素D攝入量為400 IU。本研究中，實驗組孕婦加服Vit D滴劑膠囊400 IU（1粒），口服，每日1次后，妊娠期糖尿病的發(fā)生率低于對照組，提示預防性的給予肥胖癥孕婦補充VitD可能有效的預防GDM的發(fā)生。

華燕等[21]研究指出PTH分泌增加，血鈣濃度降低是大多數(shù)正常孕婦的鈣代謝特征，其原因主要是胎兒在妊娠期間對鈣離子的攝取和需求不斷增加，為了滿足這一需求，孕婦從妊娠中期開始體內(nèi)的甲狀旁腺激素的分泌便開始逐漸增加。本例研究中實驗組治療后PTH能顯著下降、血鈣顯著升高，改善了“孕期生理性甲狀旁腺機能亢進”的狀態(tài)，但又不引起高鈣、高磷血癥，安全性好。

新生兒出生前各種營養(yǎng)均通過胎盤、臍帶由母體提供，孕婦維生素D缺乏將直接影響新生兒臍帶血25（OH）D的含量，本研究中發(fā)現(xiàn)胎兒臍靜脈血25（OH）D水平與母體25（OH）D水平呈正相關，孕期積極補充維生素D，是新生兒健康支持的重要措施。有文獻報道[22]，維生素D缺乏可增加早產(chǎn)率及剖宮產(chǎn)率，本研究中實驗組與對照組比較難產(chǎn)率顯及新生兒并發(fā)癥也顯著降低，說明糾正肥胖癥孕婦低維生素D水平，可降低難產(chǎn)率及新生兒不良妊娠結局，值得臨床再進一步研究推廣。

總之，妊娠期糖尿病是目前發(fā)生率較高的產(chǎn)科并發(fā)癥之一，其病因多而復雜，且發(fā)病機制不明。目前并無較理想的預防措施，我們應該加強孕前健康教育，尤其需要提高孕婦的健康保健意識，通過采用一些積極的干預措施（如保證孕期母體的健康膳食、適當?shù)倪\動、適量的維生素D的攝入等）預防GDM的發(fā)生。

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（收稿日期：2017-11-23）