血管內(nèi)皮生長因子抑制劑的研究進(jìn)展

蘇 適，韓美欣，高婷婷，李慧宇，潘芷茹，董立強(qiáng)

（綏化學(xué)院 食品與制藥工程學(xué)院，黑龍江 綏化 152061）

腫瘤嚴(yán)重地威脅著人類的健康，隨著分子腫瘤學(xué)的迅速發(fā)展，惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制也逐漸被闡明.研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期失控是引發(fā)癌變的主要原因，細(xì)胞內(nèi)促增殖系統(tǒng)成分的過度表達(dá)以及抑增殖系統(tǒng)成分的缺失，都會(huì)引起細(xì)胞增殖系統(tǒng)失控，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖而發(fā)生癌變[1].血管內(nèi)皮生長因子是腫瘤細(xì)胞中分離得到的新型生長因子，具有促進(jìn)新血管生成以及增加血管的通透性的作用[2].腫瘤細(xì)胞的生長和遷移是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要血管新生為其增殖提供營養(yǎng)，整個(gè)過程受到很多因素的影響[3].研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可與VEGFR特異地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂，共同激發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生新生的血管，為腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移提供條件，因此VEGF及其受體成為抗腫瘤研究的重要靶點(diǎn).

1 血管內(nèi)皮生長因子結(jié)構(gòu)及特性

VEGF最初是從牛垂體濾泡細(xì)胞中分離出一種能選擇性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的同源二聚體糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量是45000[4]，五個(gè)家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子 (PGF)，VEGF-A具有很強(qiáng)的血管通透性，在早期胚胎的血管的生成有著重要作用，并在肝癌、黑色素瘤等腫瘤組織中高度表達(dá).VEGF-B在正常的血管、心臟等組織及器官中均有表達(dá)，但腫瘤血管中VEGF-B的作用還未明確；VEGF-C在內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均會(huì)表達(dá)[5]；VEGF-D存在于成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞中[6].

2 VEGF及受體與腫瘤關(guān)系

以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療，主要是基于腫瘤血管形成.VEGF與其他生長因子不同，它具有高親和力和特異性；VEGFR主要局限于內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，這決定了它與腫瘤血管的生成密切相關(guān).因此，VEGF受體信號(hào)的過度激活是腫瘤增殖的重要影響因子，在人體內(nèi)特異性地抑制VEGF與其受體的結(jié)合可減少血管生成，切斷腫瘤的血液供給，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長以及向其他組織浸潤以及遷移[7].臨床研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR能在多種腫瘤組織中被激活，如：甲狀腺癌、黑色素瘤以及肺癌等，其通過調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)的血管系統(tǒng)向腫瘤組織供養(yǎng).因此，阻礙VEGF及其受體經(jīng)特異性結(jié)合而產(chǎn)生的信號(hào)傳導(dǎo)就能夠有效地對(duì)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移.

3 以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究

3.1 單克隆抗體抑制劑

近年來，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制類藥物的研究不斷深入，新的結(jié)構(gòu)類型藥物不斷被開發(fā).貝伐單抗(Bevacizumab)是重組的人源化單克隆抗體，體內(nèi)外檢測(cè)都證實(shí)IgG1抗體能與VEGF結(jié)合同時(shí)抑制其生物活性，阻斷VEGF導(dǎo)致的血管通透性的增加，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，對(duì)腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等均有較好的治療作用[8].血管生成抑制劑貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇及潑尼松治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，治療過程給藥安全，療效顯著[9].諾華制藥公司與德國先靈制藥公司共同研制開發(fā)了口服小分子抑制劑瓦他拉是通過抑制酪氨酸激酶信號(hào)分子的表達(dá)，阻礙新生血管的生長達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的.雷莫蘆單抗（Ramucirumab）是新型的人IgG1單克隆抗體，能有效阻斷VEGF與VEGFR2結(jié)合，對(duì)胃癌、肺癌及結(jié)腸癌都并表現(xiàn)出良好的耐受性和治療效果，與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用也有治療作用[10].

3.2 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

VEGF與其受體結(jié)合激活酪氨酸激酶才能發(fā)揮其生物效能，抑制受體的活性及下游信號(hào)的傳導(dǎo)，阻止腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移.索拉非尼和厄洛替尼屬于口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，共同用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，具有較好的抗腫瘤效果和耐受性[11].瑞戈非尼(Stivarga)是一種高效的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，對(duì)VEGFR-2具有較強(qiáng)的抑制作用，可強(qiáng)效阻斷NIH-3T3細(xì)胞中VEGFR-2的自磷酸化，對(duì)抗腫瘤血管新生和抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移有較強(qiáng)的作用.臨床試驗(yàn)中，瑞戈非尼在腎細(xì)胞癌和結(jié)腸癌的治療中顯示了良好的有效性和耐受性[12].Lenvatinib是口服的多靶點(diǎn)抗血管生成抑制劑，能夠抑制VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)在的體內(nèi)活性.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)VEGF和FGF介導(dǎo)的血管生成均有較強(qiáng)的抑制作用，在腫瘤模型中，表現(xiàn)出較高的抗腫瘤活性.多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的研究，為抗腫瘤藥物的研究提供一個(gè)重要的研究方向.

3.3 以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的天然化合物抑制劑

由于中草藥的低毒、來源廣泛及抗耐藥等特點(diǎn)，對(duì)中草藥中抗血管生成活性成分的研究也逐漸增多.國內(nèi)外已有實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道參麥注射液[13]在體外和體內(nèi)均具有一定的抗腫瘤血管生成作用，干擾腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子發(fā)揮作用.青天葵(Nervilia fordii Schltr)中發(fā)現(xiàn)的鼠李秦素(Rhamnazin)是可能干預(yù)腫瘤血管生成的一種天然化合物，能顯著地抑制VEGFR2在腫瘤組織中的過度激活，可以用于抑制腫瘤血管新生[14].此外，實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿能通過靶向抑制VEGFR2的下游蛋白激酶的活性和信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管的新生，有望成為一種抗腫瘤的先導(dǎo)藥物，可以為抗腫瘤藥物的研究提供一個(gè)新的思路.

3.4 聯(lián)合用藥治療及其他治療手段

聯(lián)合應(yīng)用抗血管基因治療和化學(xué)療法，能夠降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性提高治療效果，降低藥物的毒副作用.貝伐單抗與氟尿嘧啶聯(lián)合治療胰腺內(nèi)分泌腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)中，多數(shù)的腫瘤患者生存期（OS）可達(dá)兩年，并未出現(xiàn)到預(yù)期外的毒性[15].在結(jié)直腸癌的三期臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗與其他化療藥物聯(lián)用治療，患者的總生存率優(yōu)于單獨(dú)使用貝伐單抗.將貝伐單抗與放療聯(lián)合治療抗腫瘤中發(fā)現(xiàn)，放療前與予貝伐單抗聯(lián)合使用比單一放療效果更好，組織學(xué)結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞壞死的數(shù)增加，新血管的生成明顯降低.此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Lenvatinib和Golvatinib二者聯(lián)合應(yīng)用考察其對(duì)胰腺癌細(xì)胞的影響中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可以很好地克服VEGFR抑制劑的抗性.

4 展望

腫瘤血管生成在涉及腫瘤細(xì)胞從生成到轉(zhuǎn)移的整個(gè)過程，因此抗血管生成療法已成為腫瘤治療最有效的方法之一，以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的抑制劑具有良好的前景，通過抑制腫瘤生長達(dá)到治療目的.目前，化合物的構(gòu)效關(guān)系、藥理學(xué)、藥物化學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究手段已經(jīng)成熟，VEGF/VEGFR 系統(tǒng)在內(nèi)的血管生成信號(hào)系統(tǒng)機(jī)制逐漸闡明，在腫瘤血管生成中的重要作用以及它具有特異性強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性、不受腫瘤細(xì)胞周期限制等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景.

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