生物功能化AgInS2量子點(diǎn)的制備及其生物應(yīng)用

盧征程，鄒鵬，胡思怡，李金華，王玥

（長春理工大學(xué) 理學(xué)院，長春 130022）

20世紀(jì)80年代首次發(fā)現(xiàn)量子點(diǎn)（QDs），又稱半導(dǎo)體量子點(diǎn)，在受激后會產(chǎn)生熒光[1-2］，與傳統(tǒng)有機(jī)染料相比，量子點(diǎn)[3］具有激發(fā)光譜較寬，發(fā)射光譜窄且對稱，量子限域效應(yīng)強(qiáng)，使材料的光學(xué)、電學(xué)等性質(zhì)可調(diào)[4］等優(yōu)點(diǎn)。但傳統(tǒng)量子點(diǎn)材料多數(shù)是由含有毒的元素的二元化合物組成，而新型量子點(diǎn)材料通常由三元I-III-VI族元素組成，如銅、銀、鎵、銦、硫、硒等[5］。相比傳統(tǒng)量子點(diǎn)材料，I-III-VI組元素組成的量子點(diǎn)材料具有低毒性、制備合成的可變因素更為豐富、材料可控等優(yōu)點(diǎn)，因而有可能取代傳統(tǒng)的二元化合物量子點(diǎn)[6］，受到人們的高度重視，在商業(yè)、科研等領(lǐng)域中表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。銀銦硫（AgInS2）便是新型材料的典型代表[7］。

AgInS2作為躍遷過程不需要聲子參與的三元硫?qū)倩衔?，具有較高的發(fā)光效率[8］，在低溫下可通過改變活性劑用量、前驅(qū)體比例、摻雜形成固溶體或核殼結(jié)構(gòu)、反應(yīng)溫度等制備具有可見光譜區(qū)顏色亮度可調(diào)、結(jié)構(gòu)不同的高效熒光AgInS2系量子點(diǎn)[9］。在應(yīng)用上，AgInS2量子點(diǎn)可以替代熒光染料分子在基因、生物成像、生物免疫技術(shù)和生物制藥等研究中發(fā)揮更大的作用。更為突出的是，AgInS2量子點(diǎn)在生物標(biāo)記方面，可以通過控制AgInS2量子點(diǎn)的尺寸獲得高強(qiáng)度的、穩(wěn)定的、不同的熒光光譜，不同顏色標(biāo)記[10］，也可以滿足生物復(fù)雜性的需求[11］。

目前高質(zhì)量的AgInS2量子點(diǎn)大多在有機(jī)溶劑中合成，表面被油酸、油胺等有機(jī)物包裹，與生物機(jī)體不相容，需對其表面進(jìn)行水相改性后才能應(yīng)用于生物領(lǐng)域。而采用適量的表面包覆劑[12］、表面活性劑、摻雜其他元素等方法，控制形成缺陷少、粒徑均一、結(jié)晶性能好且高效熒光的水相AgInS2系量子點(diǎn)成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

通過水相法制備水性AgInS2量子點(diǎn)，并利用葉酸（FA）對其進(jìn)行表面修飾，制備低毒、生物兼容性較好的FA-AgInS2量子點(diǎn)，并探索其在生物成像方面的應(yīng)用。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器

實(shí)驗(yàn)藥品：硝酸銀（AgNO3，99.9%），氯化銦（In-Cl3·4H2O，99.9%），氫氧化鈉（NaOH），硫化鈉（Na2S），巰基丙酸（MPA，98%），1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCL），N-羥基琥珀亞酰胺（NHs），葉酸（FA），以上藥品購買于西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）；二甲基亞砜（DMSO）購于阿爾法愛莎公司（Alfa Aesar）；無菌磷酸鹽緩沖鹽水（PBS，pH7.4），高糖液體培養(yǎng)基（DMEM），青霉素/鏈霉素混合溶液（Penicillin-Streptomycin）購于?？寺」荆℉yclone），噻唑藍(lán)（MTT）購于北京夢怡美生物科技有限公司。實(shí)驗(yàn)中使用的化學(xué)試劑均不需二次純化，使用水皆為去離子水（DI）。

儀器：高精度電子天平（Sartorius，Quintix224-1cn），磁力攪拌器加熱臺（Thermo Scientific，Cimarec），超聲清洗器，恒溫水浴箱，移液器，透射電子顯微鏡（Tecnai G2 20S-twin），紫外-可見-近紅外分光光度計(jì)（Agilent，Cary 5000 UV-Vis-NIR），熒光分光光度計(jì)（Agilent，Cary Eclipse），傅里葉變換紅外光譜儀（Thermo Scientific，Nicolet iS 50），熒光倒置顯微鏡（Leica，DMI3000B），酶標(biāo)儀（TECAN，Infinite M200 PRO），CO2培養(yǎng)箱。測試時(shí)均在室溫下進(jìn)行。

1.2 水性AgInS2量子點(diǎn)的制備

將100ml DI水和175μL MPA混合，并用NaOH將溶液的PH值調(diào)至10，分裝于5個(gè)反應(yīng)瓶，每瓶10mL，并編號A-E。將0.1mol AgNO3溶于50mL DI水中，分裝于上述反應(yīng)瓶中，每瓶5mL。將146.62mg InCl3·4H2O溶于5mL DI水中，在AE 號反應(yīng)瓶中分別加入 100μL、200μL、400μL、800μL、1.2mL，使Ag+和In3+的摩爾比分別為1：0.5、1：1、1：2、1：4、1：6。將75.8mg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78.4%的Na2S溶于5mL DI水中。在A-E號反應(yīng)瓶中分別加適量的DI水，使每瓶的溶液體積均為19mL，磁力攪拌5min。將5個(gè)反應(yīng)瓶同時(shí)置于加熱攪拌臺上，磁力攪拌并加熱至95°C。在A-E號反應(yīng)瓶內(nèi)分別加入第四步制得的Na2S溶液1mL，保持95°C，磁力攪拌并加熱2h，得到五種不同Ag+/In3+摩爾比的AgInS2量子點(diǎn)，保存留作以后的表征和生物應(yīng)用。

1.3 水性AgInS2量子點(diǎn)的修飾

將5.3mg EDC、13.9mg NHs分別溶于2.4mL和3.5mL HPLC水中，得到2.3mg/mL和3.97mg/mL的EDC溶液和NHs溶液。再將6mg FA溶于3mL的HPLC水中，得到2mg/mL的FA溶液。取之前制成的Ag+/In3+摩爾比為1：4的AgInS2量子點(diǎn)，制成2mg/mL的溶液，向其中加入第一步中配制的EDC溶液100μL，磁力攪拌2min。向上述攪拌好的溶液中加入第一步中配制的NHs溶液100μL，磁力攪拌2min。在上述溶液中加入600μL之前配制好的FA溶液，避光磁力攪拌3h，可以得到經(jīng)過葉酸修飾的AgInS2量子點(diǎn)。

1.4 生物實(shí)驗(yàn)

（1）細(xì)胞毒性測試：將經(jīng)傳代處理后獲得的乳腺癌細(xì)胞懸液（MCF-7）稀釋，從96孔板的第一行第二列起，在每列的前6個(gè)孔中加入200μL細(xì)胞懸液，共加入6列。在第一列中不加入任何物質(zhì)。將96孔板放入5%的CO2恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12h。12h后更換每個(gè)孔中的培養(yǎng)基，并在第三列起有細(xì)胞的每個(gè)孔內(nèi)加入180μL培養(yǎng)基，在第一列和第二列中加入200μL培養(yǎng)基。在第三列起的每一列的孔中，分別加入 20μL 濃度為 0.25mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL的FA-AgInS2量子點(diǎn)，混合后，F(xiàn)A-AgInS2量子點(diǎn)的實(shí)際濃度為25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL。將加入樣品的96孔板繼續(xù)放入CO2恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后，在每個(gè)孔內(nèi)加入20μL噻唑藍(lán)（MTT），培養(yǎng)4h后，抽去每個(gè)孔中所有液體，在每個(gè)孔內(nèi)加入150μL二甲基亞砜（DMSO），輕搖待紫色結(jié)晶溶解后，用酶標(biāo)儀（TECAN，Infinite M200 PRO）測試細(xì)胞毒性。

（2）細(xì)胞的熒光成像：傳代后經(jīng)隔夜培養(yǎng)，乳腺癌細(xì)胞已經(jīng)貼壁，使用磷酸緩沖液（PBS）沖洗有細(xì)胞的培養(yǎng)皿3次，去除細(xì)胞生長過程中因代謝產(chǎn)生的廢物及剩余培養(yǎng)基，更換培養(yǎng)基后，在兩盒培養(yǎng)皿中分別加入100μL AgInS2量子點(diǎn)和FA-AgInS2量子點(diǎn)，另外設(shè)一盒細(xì)胞中不加任何量子點(diǎn)，作為對照組。將三盒細(xì)胞放回5%的CO2恒溫培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)3h后取出，抽出培養(yǎng)基后用PBS沖洗3次，再加入1mL PBS，將三盒細(xì)胞分別置于熒光倒置顯微鏡（Leica，DMI3000B）下，使用藍(lán)色激光激發(fā)，分別拍攝明場及暗場熒光圖，最終獲得疊加圖。

2 結(jié)果與討論

2.1 AgInS2量子點(diǎn)的形貌及光學(xué)性質(zhì)研究

利用水熱法來制備AgInS2量子點(diǎn)，通過改變Ag+/In3+摩爾比例來研究其對AgInS2量子點(diǎn)的形貌及光學(xué)性質(zhì)的影響。

圖1為通過透射電子顯微鏡觀察得到的不同Ag+/In3+摩爾比例條件下AgInS2量子點(diǎn)的形貌圖，其中a-d分別對應(yīng)Ag+/In3+摩爾比為1∶1、1∶2、1∶4、1∶6時(shí)各樣品的透射電鏡照片，e為統(tǒng)計(jì)分析超過100個(gè)AgInS2量子點(diǎn)的粒徑后獲得的對應(yīng)樣品的粒度分布圖。

由圖1可見，所制備的不同Ag+/In3+摩爾比例AgInS2量子點(diǎn)均呈球形，通過各樣品粒度分布圖觀察，粒徑尺寸主要分布在5nm～6nm。以上分析表明，改變Ag+/In3+摩爾比例對AgInS2量子點(diǎn)的形狀沒有影響，對量子點(diǎn)的粒徑分布影響不大。

接下來，研究不同Ag+/In3+摩爾比例條件下AgInS2量子點(diǎn)的光學(xué)性質(zhì)。

圖2為利用紫外-紅外-可見分光光度計(jì)（Agilent，Cary 5000 UV-Vis-NIR）對不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)樣品分別進(jìn)行吸收光譜測試得到的光譜圖。

圖2 不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)的吸收光譜圖

由圖2可見，AgInS2量子點(diǎn)在整個(gè)測試波段，即紫外-可見-近紅外波段都有吸收，但是沒有明顯的吸收峰，研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)可用于合成三元量子點(diǎn)的I-III-VI族半導(dǎo)體化合物均沒有明顯的吸收峰[13-15］。

接著，對不同Ag+/In3+摩爾比例條件下制備的AgInS2量子點(diǎn)，使用紫外光對其照射，并得到樣品被紫外燈照射前后的照片，如圖3A、B所示，其中a-e對應(yīng)Ag+/In3+摩爾比分別為1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶4、1∶6。紫外光照前（A圖）所得樣品溶液澄清均無沉淀。紫外光照射后（B圖）隨著Ag+/In3+摩爾比的變化，其中In3+比例的增加，整體上樣品發(fā)光有增強(qiáng)的趨勢。

圖3 不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)在紫外光照射前后的樣品圖

利用用熒光分光光度計(jì)對不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)的熒光發(fā)射光譜進(jìn)行測試，激發(fā)光波長設(shè)置為450nm，激發(fā)狹縫和發(fā)射狹縫均為5nm。圖4為不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)的未歸一化熒光發(fā)射光譜圖及其熒光發(fā)射光譜折線圖。

圖4 不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)的未歸一化熒光發(fā)射光譜圖及其熒光發(fā)射光譜折線圖

由圖4可見，與其余Ag+/In3+摩爾比時(shí)的AgInS2量子點(diǎn)樣品相比，Ag+/In3+摩爾比為1∶4和1∶6時(shí)AgInS2量子點(diǎn)樣品的亮度比較高，這種亮度變化趨勢與紫外光照射后樣品亮度的變化趨勢相同。這是由于In3+的反應(yīng)活性比Ag+強(qiáng)，因而這兩種陽離子之間存在很大差異，其與S2-之間形成的鍵的各項(xiàng)性質(zhì)不能統(tǒng)一，易在表面產(chǎn)生缺陷，而缺陷主要影響量子點(diǎn)的發(fā)光性能。因此，AgInS2量子點(diǎn)的發(fā)光性能可通過控制不同的組分，即不同的Ag+/In3+摩爾比來實(shí)現(xiàn)[16］。

對熒光發(fā)射光譜進(jìn)行歸一化處理，可得歸一化后的不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)的熒光光譜圖，如圖5所示。

圖5 不同Ag+/In3+摩爾比時(shí)AgInS2量子點(diǎn)的歸一化熒光發(fā)射光譜圖

由圖5可以看出，當(dāng)Ag+/In3+摩爾比為1∶0.5時(shí)的發(fā)射峰為610nm；Ag+/In3+摩爾比為1∶1和1∶2時(shí)，AgInS2量子點(diǎn)的譜線幾乎重合，發(fā)射峰分別為622nm和623nm；當(dāng)Ag+/In3+摩爾比增大到1∶4和1∶6時(shí)，量子點(diǎn)樣品的譜線的發(fā)射峰均在628nm。結(jié)果表明，隨著加入的In3+的物質(zhì)的量的增加，整體呈現(xiàn)紅移的趨勢。其原因可能是隨著Ag+/In3+摩爾比的改變，量子點(diǎn)能帶帶隙發(fā)生了改變，結(jié)果導(dǎo)致量子點(diǎn)的發(fā)光強(qiáng)度及發(fā)光波長均發(fā)生了變化[17］。

通過以上分析表明，對反應(yīng)中Ag+/In3+摩爾比例進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)Ag+/In3+摩爾比為1∶4時(shí)樣品發(fā)光強(qiáng)度高，因此選擇此樣品進(jìn)行下一步葉酸的修飾。

2.2 FA-AgInS2量子點(diǎn)的制備及細(xì)胞成像

為了將AgInS2量子點(diǎn)更有效的應(yīng)用于細(xì)胞成像，在AgInS2量子點(diǎn)的表面進(jìn)一步修飾FA，并研究了FA-AgInS2量子點(diǎn)對乳腺癌細(xì)胞活性的影響以及在乳腺癌細(xì)胞中熒光成像的情況。

首先，利用傅里葉紅外光譜儀（Thermo Scientific，Nicolet iS 50）來確認(rèn) FA、AgInS2量子點(diǎn)及FA-AgInS2量子點(diǎn)樣品的化學(xué)組成。如圖6所示，從下至上的三條譜線分別為FA、AgInS2量子點(diǎn)及FA-AgInS2量子點(diǎn)這三種物質(zhì)的傅里葉紅外光譜。

圖6 葉酸、AgInS2量子點(diǎn)及葉酸修飾后的FA-AgInS2量子點(diǎn)的傅里葉光譜圖

由圖6可見，葉酸（FA）在1606cm-1（-NH）和1485cm-1（苯環(huán)）兩處存在振動峰，AgInS2量子點(diǎn)在1577cm-1和1468cm-1處有兩個(gè)震動峰。在經(jīng)葉酸修飾后的FA-AgInS2量子點(diǎn)在1512cm-1和1456cm-1中也發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)震動峰。分析發(fā)現(xiàn)，與AgInS2量子點(diǎn)相比，F(xiàn)A-AgInS2量子點(diǎn)的的紅外特征峰有明顯的移動，并且FA-AgInS2量子點(diǎn)特征峰與FA相吻合，結(jié)果表明，葉酸和AgInS2量子點(diǎn)已成功結(jié)合[18］。

接下來，研究FA-AgInS2量子點(diǎn)細(xì)胞毒性及其在細(xì)胞成像應(yīng)用。

通過改變加入到乳腺癌細(xì)胞中的FA-AgInS2量子點(diǎn)的樣品濃度，來研究其在24h時(shí)對乳腺癌細(xì)胞活性的影響。

首先用酶標(biāo)儀（TECAN，Infinite M200 PRO）測試加入了不同濃度的FA-AgInS2量子點(diǎn)24h后乳腺癌細(xì)胞的活性，再與不加入任何量子點(diǎn)樣品的對照組的細(xì)胞活性進(jìn)行比較，得到如圖7所示的細(xì)胞毒性圖，其中Control組中未加入任何量子點(diǎn)的乳腺癌細(xì)胞，F(xiàn)A-AIS組中加入了FA-AgInS2量子點(diǎn)。

圖7 FA-AgInS2量子點(diǎn)在乳腺癌細(xì)胞中24小時(shí)細(xì)胞毒性圖

通過圖7可見，在FA-AgInS2量子點(diǎn)濃度分別為 25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL時(shí)，乳腺癌細(xì)胞活性分別為80%、79%、78%、76%、72%。由此可知，隨著量子點(diǎn)濃度的增大，其毒性也隨之增大，即細(xì)胞活性逐漸減小。當(dāng)FA-AgInS2量子點(diǎn)濃度在200μg/mL時(shí)，細(xì)胞活性在80%左右，毒性結(jié)果說明該濃度在生物安全范圍內(nèi)，可以用于細(xì)胞成像的研究[19］。

接下來使用200μg/mL這個(gè)濃度的AgInS2量子點(diǎn)和FA-AgInS2量子點(diǎn)樣品，研究其在乳腺癌細(xì)胞中熒光成像的情況。

首先將AgInS2量子點(diǎn)和FA-AgInS2量子點(diǎn)加入處理好的乳腺癌細(xì)胞中，3h后置于熒光倒置顯微鏡（Leica，DMI3000B）下，并用激光激發(fā)，獲得細(xì)胞狀態(tài)圖。圖8為三組乳腺癌細(xì)胞的熒光成像圖，其中的a-c、d-f、g-i分別是沒有加入量子點(diǎn)、加入AgInS2量子點(diǎn)和加入FA-AgInS2量子點(diǎn)后的乳腺癌細(xì)胞的熒光成像圖像，每組圖像分別為疊加圖、明場圖及熒光場圖。

由圖8可見，對照組和兩組實(shí)驗(yàn)組中的乳腺癌細(xì)胞都保持著良好的細(xì)胞形態(tài)，沒有變形或細(xì)胞壁破損的情況，這進(jìn)一步證明了細(xì)胞毒性的測試結(jié)果，即AgInS2量子點(diǎn)和FA-AgInS2量子點(diǎn)的毒性較低。進(jìn)一步觀察可見，在沒有加入任何樣品的對照組中的乳腺細(xì)胞中看不到任何熒光，在加入AgInS2量子點(diǎn)的乳腺癌細(xì)胞中只能看到少量熒光，而加入了FA-AgInS2量子點(diǎn)的乳腺癌細(xì)胞中則有較多的熒光。結(jié)果表明，經(jīng)葉酸修飾后的FA-AgInS2量子點(diǎn)的生物兼容性有明顯的增強(qiáng)。

圖8 未加入量子點(diǎn)的乳腺癌細(xì)胞、加入了AgInS2量子點(diǎn)的乳腺癌細(xì)胞與加入了FA-AgInS2量子點(diǎn)的乳腺癌細(xì)胞的熒光成像圖像（每組圖像分別為疊加圖、明場、熒光場）

3 結(jié)論

采用水相合成法，制備了不同Ag+/In3+摩爾比的AgInS2量子點(diǎn)，利用過透射電子顯微鏡、吸收光譜、熒光發(fā)射光譜等測試手段對其形貌和發(fā)光性質(zhì)進(jìn)行研究，結(jié)果表明，當(dāng)Ag+/In3+摩爾比為1：4時(shí)樣品發(fā)光強(qiáng)度高。傅里葉紅外光譜證明了葉酸對AgInS2量子點(diǎn)的成功修飾。后續(xù)進(jìn)行的細(xì)胞毒性測試及細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)葉酸修飾的生物功能性AgInS2量子點(diǎn)具有低毒性、強(qiáng)生物兼容性等特點(diǎn)，在未來可用于乳腺癌體外成像研究及乳腺癌快速檢測。

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