不可逆電穿孔消融腫瘤圍手術(shù)期并發(fā)癥分析

秦子淋， 牛立志， 梁 冰， 周 亮， 方 剛， 錢 偉， 朱瑋冰， 徐炯源，胡 勇， 曾健瀅， 陳繼冰， 徐克成

隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率的增加，腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)癌癥新發(fā)病例約為429.2萬人次，死亡病例約為281.4萬人次［1］。目前臨床上有多種微創(chuàng)消融方法用于治療良惡性腫瘤，目的是既可最大限度消融腫瘤，又不影響正常組織［2-4］。近年來，不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技術(shù)逐漸興起［5］，利用微創(chuàng)電極針傳遞毫秒級(jí)電脈沖，作用于細(xì)胞膜磷脂雙分子層，使細(xì)胞表面出現(xiàn)許多納米級(jí)孔隙，當(dāng)脈沖能超過某個(gè)電場(chǎng)閾值時(shí)，造成細(xì)胞的不可逆損傷，引起細(xì)胞凋亡并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。為研究IRE消融多部位腫瘤在圍手術(shù)期發(fā)生的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，我們回顧性觀察廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院200例惡性腫瘤患者應(yīng)用IRE消融技術(shù)進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 入選病例為2015年7月2日至2017年6月1日，在本院住院行IRE消融治療的200例惡性腫瘤患者（胰腺癌71例、肝癌64例、肺癌14例、乳腺癌11例、結(jié)直腸癌14例、卵巢癌9例、舌癌6例、鼻咽癌6例、黑色素瘤5例），其中男129 例，女 71 例，平均年齡為（56.4±12.1）歲，轉(zhuǎn)移性腫瘤71例，原發(fā)性腫瘤129例，腫瘤直徑2.4～13.5 cm。

1.1.2 器材 IRE治療系統(tǒng)為美國(guó)Angio Dynamics公司生產(chǎn)的NanoKnifeTMSystem，型號(hào)HVP01，主要配置包括發(fā)生器、心電同步器 （The AccuSyneR synchronizer Device），15 cm主電極和副電極（型號(hào)20400103 和 20400104）， 電極間隔板（20400301）。CT為德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的SOMATOM Definition雙源螺旋CT，超聲機(jī)為飛利浦公司生產(chǎn)的IU22超聲機(jī)，穿刺工具定位系統(tǒng)系PerfintHealthcare私營(yíng)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的MAXIO V2圖像引導(dǎo)穿刺工具定位系統(tǒng)。

1.2 方法

所有患者術(shù)前8 h禁食禁水，使用依托咪酯0.3 mg/kg、瑞芬太尼 3～5 μg/kg（1.2～1.6 mg/h 泵注）、苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨0.1 mg/kg。1 mg誘導(dǎo)麻醉； 苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨 2～6 mcg·kg-1·min-1泵注（誘導(dǎo)后即開始泵注）、瑞芬太尼 0.1～0.3 mcg·kg-1·min-1、異丙酚 60～100 μg·kg-1·min-1、七氟烷 0.8%～2%vol吸入維持麻醉。為防止高壓脈沖使患者出現(xiàn)肌肉收縮，麻醉同時(shí)要給予足夠的肌肉松弛劑。

治療前應(yīng)實(shí)施腫瘤靶區(qū)CT掃描，麻醉評(píng)估，肝腎功能、凝血機(jī)制及血生化檢查。術(shù)式包括經(jīng)皮消融及開腹消融。消融時(shí)，通過IRE消融術(shù)前治療計(jì)劃決定插針方式及術(shù)中參數(shù)。術(shù)中使用電極2支，盡量保持電極針平行，使用電極間隔板（20400301）固定，2個(gè)電極針之間最大距離為2.5 cm，電極暴露端為1.5～2.5 cm。通過CT定位，聯(lián)合超聲和/或MAXIO V2圖像引導(dǎo)穿刺工具定位系統(tǒng)引導(dǎo)，使電極探針經(jīng)皮插入腫瘤距離邊緣0～5 mm處，設(shè)置IRE發(fā)生器參數(shù)每組放電脈沖次數(shù)10次，脈寬70～90 μs，放電組數(shù)7～9個(gè)?？偯}沖數(shù)目為70～90次。平均電場(chǎng)強(qiáng)度為1 200～1 500 V/cm。由于高壓脈沖會(huì)影響體表心電圖記錄，所以此時(shí)應(yīng)采用同步心電記錄儀監(jiān)測(cè)治療。對(duì)于腫瘤較大或形態(tài)不規(guī)則者，可對(duì)腫瘤分區(qū)進(jìn)行多次消融，確保消融范圍能完全覆蓋。術(shù)畢持續(xù)鎮(zhèn)靜，呼吸機(jī)輔助呼吸2 h。患者留置胃管，轉(zhuǎn)ICU接受心電監(jiān)護(hù)過夜。監(jiān)測(cè)體征平穩(wěn)后轉(zhuǎn)入普通病房，抗感染，護(hù)胃、脫水消腫藥物及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。

2 結(jié)果

所有患者均成功行IRE治療，無一例死亡。

2.1 術(shù)中不良反應(yīng)

本組200例患者術(shù)中心率紊亂36例（18.0%）、血壓降低或血壓急劇升高52例（26.0%）。對(duì)術(shù)中心率低于60次/min的患者，我們給予阿托品0.2 mg/次。當(dāng)心率高于120次/min時(shí)，則給予艾司洛爾30 mg/次。

2.2 術(shù)后不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)IRE術(shù)后不良反應(yīng)，并根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行分級(jí)（表1）。

2.2.1 輕微并發(fā)癥 本組200例患者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生穿刺點(diǎn)疼痛，咳嗽、咯痰，胸腔積液，白細(xì)胞降低或增加，惡心嘔吐，腹腔積液，腹脹，低血鉀，轉(zhuǎn)氨酶升高等輕微并發(fā)癥（表1），根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)，以上并發(fā)癥均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且經(jīng)對(duì)癥治療后均在14 d內(nèi)緩解或消失。

2.2.2 嚴(yán)重并發(fā)癥 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生在胰腺和肝臟消融，包括3例胰腺腫瘤術(shù)后10、11、15 d出現(xiàn)胰十二指腸動(dòng)脈出血，2例肝腫瘤術(shù)后9 d消化道出血和膽道感染性休克，根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)，以上并發(fā)癥均為Ⅳ級(jí)。

表1 IRE消融腫瘤術(shù)后并發(fā)癥總結(jié)

2.2.2.1 十二指腸動(dòng)脈出血：范例。

例1：患者男，60歲。胰頭癌，腫瘤大小為4.7 cm×3.6 cm；IRE治療后10 d，增強(qiáng)CT顯示腫瘤消融后低密度液化壞死區(qū)，在胃和十二指腸處出現(xiàn)高密度影（圖1①②）；腹腔動(dòng)脈血管造影示胃十二指腸動(dòng)脈開口1 cm處呈截?cái)酄睿匆娒黠@活動(dòng)性出血征象（圖1③），注入少量明膠海綿粉，腸系膜上動(dòng)脈及橫結(jié)腸動(dòng)脈、結(jié)腸右動(dòng)脈造影未見明顯出血征象。下午再次嘔血，第2次行介入，所見同第1次，無效，急癥手術(shù)探查見原胰腺腫瘤納米刀消融區(qū)及周邊粘連明顯，胃、十二指腸、近段空腸腔內(nèi)大量積血；胃鏡下見幽門、十二指腸球部腫瘤侵犯并兩處活動(dòng)性噴射性出血，透壁縫扎出血處（圖1④）。術(shù)后出血停止后，好轉(zhuǎn)出院。

圖1 例1并發(fā)十二指腸動(dòng)脈出血處理過程

例2：男，70歲。胰頭癌，腫瘤大小約2.5 cm×3.0 cm，IRE治療后 11 d，出現(xiàn)嘔血、血便100 mL，予以制酸、止血及生長(zhǎng)抑素對(duì)癥治療后，次日昏迷，心率降至46次/min，即予胸外按壓、腎上腺素靜脈注射、氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸等治療。介入治療：腹腔動(dòng)脈干插管造影見由胃十二指腸動(dòng)脈對(duì)比劑外漏（圖2①），遂將微導(dǎo)管超選擇至該出血?jiǎng)用}內(nèi)造影證實(shí)后用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞，再行造影出血消失（圖2②）。術(shù)后禁食、口服冰鹽水、生長(zhǎng)抑素、控制血壓等對(duì)癥治療。

圖2 例2并發(fā)胃十二指腸動(dòng)脈出血和處理

例3：男，45歲。胰腺癌，腫瘤大小約4.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，IRE治療后15 d，出現(xiàn)嘔血并解數(shù)次鮮紅色血便，經(jīng)止血、抑酸、輸血等治療，出血暫停；下午再次解鮮紅色血便，予輸血、鎮(zhèn)靜，氣管插管等治療，并立即行介入治療，介入術(shù)中見動(dòng)脈期可見胃十二指腸動(dòng)脈有大量對(duì)比劑外溢（圖3①）。胃十二指腸動(dòng)脈給予明膠海綿粉1瓶栓塞，再將RH導(dǎo)管置于胃十二指腸動(dòng)脈，置入彈射圈8 mm 1枚、2 mm 2枚，術(shù)畢造影示對(duì)比劑無外溢（圖3②）。介入治療后出血停止。

圖3 胃十二指腸動(dòng)脈出血和處理

2.2.2.2 消化道出血：患者男，45歲。原發(fā)性肝癌，IRE治療后9 d發(fā)現(xiàn)消化道出血，插胃管后引流咖啡色胃液，經(jīng)止血、護(hù)肝、制酸、抗感染等治療，胃液轉(zhuǎn)為淡黃色，消化道出血停止。

2.2.2.3 膽道感染性休克：患者女，46歲。肝門部膽管癌，IRE治療后2 d出現(xiàn)畏寒、高熱，血培養(yǎng)見多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。經(jīng)一系列擴(kuò)容、抗生素、抗炎性氧自由基藥物治療；同時(shí)積極護(hù)肝及利膽治療（可予熊去氧膽酸）及予靜脈泵注氯化鉀糾正低鉀，加用人血免疫球蛋白抗感染，患者情況得到緩解。

3 討論

IRE是一種在CT或超聲等影像技術(shù)引導(dǎo)下，開腹或經(jīng)皮穿刺將電極直接插入腫瘤組織，造成不可逆的細(xì)胞損傷，引起細(xì)胞凋亡并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［6-7］。與其他局部消融治療相比，IRE不會(huì)產(chǎn)生熱池效應(yīng)影響療效，對(duì)于靠近膽囊、膽管、腸道、尿道和神經(jīng)等結(jié)構(gòu)的腫瘤，可以避免造成相應(yīng)結(jié)構(gòu)損傷、穿孔等易引起相關(guān)的并發(fā)癥，是一種有效的微創(chuàng)治療方法［8］。近年，隨著對(duì)IRE技術(shù)的不斷深入研究，IRE所具有的非熱細(xì)胞消融的特殊模式、不影響膠原等支撐結(jié)構(gòu)、允許消融組織區(qū)域健康組織再生、無瘢痕形成等重要特性，已在腫瘤臨床治療中受到廣泛重視，并形成了較為成熟的治療手段［9-16］。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IRE對(duì)于肺臟的消融，可造成消融區(qū)彌漫性肺泡損傷致纖維化和炎性浸潤(rùn)。且與非消融區(qū)分界清晰，消融區(qū)內(nèi)的血管保存完整，支氣管無明顯異常；對(duì)于肝臟，消融區(qū)與非消融區(qū)界限清晰，消融區(qū)內(nèi)細(xì)胞完全壞死，無熱吸除效應(yīng)，血管及膽管保存完整；對(duì)于前列腺，消融不影響消融區(qū)內(nèi)的尿道、血管、神經(jīng)和直腸等［17-22］。IRE消融不同部位會(huì)出現(xiàn)不同程度不同類別的并發(fā)癥。據(jù)Scheffer等［23］統(tǒng)計(jì)，并發(fā)癥的出現(xiàn)概率為22%，消融肝臟出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為11%～36%，平均為16%；消融胰腺出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為15%～29%，平均為19%；消融腎臟出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為17%～50%，平均為36%；消融肺部出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為50%。

本組200例腫瘤患者，5例患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為2.5%，主要發(fā)生在胰腺和肝臟，包括十二指腸動(dòng)脈出血、消化道出血和感染性休克。3例胰腺消融病例出血，我們發(fā)現(xiàn)以下共同點(diǎn)：①術(shù)前均有十二指腸或胃受侵；②有血管受壓或受侵；③均為動(dòng)脈性出血；④均為術(shù)后10 d后出血。經(jīng)過分析，我們認(rèn)為導(dǎo)致其出血的原因有：①由于IRE過度消融也會(huì)造成熱損傷，引起血管受損，形成動(dòng)脈瘤；②穿刺可能直接導(dǎo)致血管損傷；③腫瘤侵犯十二指腸，腫瘤消融后，血管暴露，易被胃液腐蝕，造成動(dòng)脈出血。為避免出血，我們提出以下建議：①術(shù)前CT評(píng)估時(shí)，若發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯十二指腸時(shí)，不能行經(jīng)皮穿刺消融；最好開腹手術(shù)，先行幽門斷流及胃腸吻合術(shù)，以防止胃液腐蝕十二指腸。②避免過度消融：胰腺的電極暴露最好在1～1.5 cm，每厘米電壓從1 200 V開始，避免電壓過高，電流超過45A，我們主動(dòng)終止脈沖釋放，避免電流過高，以防止熱損傷；③由于胰腺的血管包裹在腫瘤組織中，多且走行復(fù)雜，穿刺易損傷血管，所以術(shù)中穿刺時(shí)采用超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)，同時(shí)聯(lián)合CT確認(rèn)，最大可能減少對(duì)血管、膽管等重要組織的損傷；④術(shù)中和術(shù)后即刻采用增強(qiáng)CT，能更精確的提供腫瘤消融范圍；⑤IRE消融術(shù)后1周，CT檢查是否有動(dòng)脈瘤的形成，及時(shí)行動(dòng)脈瘤栓塞，避免瘤體進(jìn)一步擴(kuò)大破裂出血。汲取了前100例患者的消融經(jīng)驗(yàn)，后續(xù)100例患者并未出現(xiàn)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

本組患者中出現(xiàn)1例消化道大出血，主要為該患者術(shù)前有門靜脈高壓病癥，消融后造成食管和胃連接處的靜脈擴(kuò)張，破裂引起嚴(yán)重的急性上消化道出血。Narayanan等［24］也認(rèn)為有明顯門靜脈分支阻塞合并區(qū)域性門靜脈曲張的患者多伴有門靜脈高壓性胃病，或造成消化道大出血。因此門靜脈高壓應(yīng)作為IRE消融的相對(duì)禁忌證，避免出現(xiàn)術(shù)后消化道大出血。

本組患者中4例膽道感染，其中有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的膽道感染性休克。出現(xiàn)膽道感染者均放了膽道支架，所以我們分析植入支架的患者進(jìn)行消融時(shí)易造成膽道逆行感染。因此，對(duì)于這類患者，要做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備：清潔腸道、充分引流、放置胃管，使胃腸減壓，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)、口服廣譜強(qiáng)力抗生素。

輕微并發(fā)癥出現(xiàn)如穿刺點(diǎn)疼痛92例（46.0%）、咳嗽、咯痰 32例（16.0%）、惡心嘔吐 19例（9.5%）、發(fā)熱31例（15.5%）、腹腔積液16例（8.0%）、胸腔積液 29例（14.5%）、腹脹 16例（8.0%）、胃壁、十二指腸水腫、胃潴留9例（4.5%）等，以上癥狀均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，為術(shù)后常見原因?qū)е碌?，?jīng)對(duì)癥治療后均在14 d內(nèi)緩解或消失。

綜上所述，IRE消融術(shù)全身性炎性反應(yīng)少、術(shù)中、后不良反應(yīng)可控。安全性較高，該療法雖仍可能損傷胰腺腫瘤內(nèi)或周邊血管，但針對(duì)其原因進(jìn)行改善，我們可以有效避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

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