平均血小板容積對(duì)肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后療效判斷的臨床價(jià)值

王海瑞， 劉兆玉

HCC占原發(fā)性肝癌的90%以上，但由于HCC早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，TACE是外科手術(shù)不能切除的HCC的首選姑息性治療方法。盡管TACE可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但術(shù)后腫瘤仍可進(jìn)展或復(fù)發(fā)，因此早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和殘留病灶進(jìn)展，客觀評(píng)價(jià)TACE術(shù)后療效，及時(shí)采取進(jìn)一步治療措施，對(duì)提高療效和中遠(yuǎn)期生存率十分重要?，F(xiàn)階段臨床工作中，甲胎蛋白（AFP）廣泛用于TACE術(shù)后療效監(jiān)測(cè)，但存在假陽(yáng)性及假陰性，AFP并不能對(duì)HCC TACE術(shù)后起到療效預(yù)測(cè)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)平均血小板容積（mean platelet volume，MPV）在HCC中表現(xiàn)出一定的規(guī)律性（即肝硬化時(shí)MPV減低，發(fā)生HCC后MPV卻增加），且發(fā)現(xiàn)MPV使HCC診斷準(zhǔn)確率進(jìn)一步提高［1］。本研究旨在探討簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的血常規(guī)指標(biāo)MPV在肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后療效方面的潛在的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2012年1月—2016年6月我院TACE初次治療HCC患者的臨床及血生化資料，主要包括：年齡、性別、BCLC分期，Karnofsky評(píng)分，Child-Pugh分級(jí)，腫瘤病灶大小，首次TACE時(shí)間，初次TACE術(shù)前、后MPV及AFP值，隨訪期間HCC病灶進(jìn)展時(shí)間，進(jìn)展時(shí)MPV值及AFP值，隨訪期間每次TACE術(shù)前及術(shù)后MPV值及AFP值。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床或病理確診為HCC；②根據(jù)改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），至少有1個(gè)可評(píng)估的目標(biāo)病灶；③首次確診HCC，不適合外科手術(shù)，且TACE為首次治療；④BCLC分期為A期、B期或C期；⑤KPS評(píng)分≥60；⑥入組前未接受過(guò)手術(shù)或化療、免疫治療、靶向治療等全身治療手段。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究期間使用全身化療、免疫治療者；②罹患可能影響血小板的疾病，包括手術(shù)前后感染、需要手術(shù)的嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)（脾亢）、血液系統(tǒng)疾?。ㄔl(fā)性血小板增多癥，特發(fā)性血小板減少癥，各種原因貧血）；各種需服用抗血小板藥物的疾病等。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療方法 采用Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，分別置管于腹腔動(dòng)脈干、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈開口處行血管造影，明確腫瘤供血?jiǎng)用}、病灶數(shù)目、血供情況、有無(wú)血管侵犯及動(dòng)-靜脈瘺等，將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，使用化療藥物與超液化碘油混合的乳劑，必要時(shí)選用顆粒栓塞劑等行補(bǔ)充栓塞進(jìn)行化療栓塞。術(shù)后給予保肝、增強(qiáng)免疫及對(duì)癥治療。TACE治療間隔依據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果而定，影像學(xué)復(fù)查間隔時(shí)間一般4～8周。

1.2.2 資料收集和分組 ①收集初次TACE術(shù)前、后及腫瘤首次發(fā)生進(jìn)展時(shí)3個(gè)時(shí)段的MPV及AFP值。②分組：對(duì)HCC患者初次TACE術(shù)前MPV值按中位數(shù)劃分為低MPV組（MPV值低于中位數(shù)）和高M(jìn)PV組（MPV值高于中位數(shù)），比較兩組腫瘤進(jìn)展時(shí)間。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 首次手術(shù)時(shí)間開始，每2個(gè)TACE治療周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)，TACE療效評(píng)價(jià)采用mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要指標(biāo)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。腫瘤進(jìn)展：首次PR后，再次進(jìn)行療效評(píng)價(jià)時(shí)，腫瘤發(fā)生進(jìn)展。腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）：腫瘤首次緩解（CR或PR）后，直至腫瘤首次發(fā)生進(jìn)展（PD）的時(shí)間間隔。疾病無(wú)進(jìn)展率（PFS）：指觀察受試者進(jìn)入試驗(yàn)到腫瘤發(fā)生進(jìn)展時(shí)，受試者未發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡者所占比率。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計(jì)數(shù)資料以率表示。符合正態(tài)分布及方差齊性兩組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布及方差齊性計(jì)量資料組間比較采用非參數(shù)檢Mann-Whitney U檢驗(yàn)。雙變量符合正態(tài)分布資料采用Pearson相關(guān)系數(shù)，不符合正態(tài)分布采用Spearman相關(guān)系數(shù)。采用箱式圖比較初次TACE術(shù)前、后及HCC首次進(jìn)展時(shí)MPV值。采用Kaplan-Meier法繪制腫瘤進(jìn)展曲線，Log Rank檢驗(yàn)評(píng)價(jià)初次術(shù)前MPV值對(duì)腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）影響，比較高 MPV組與低 MPV組TTP差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cox回歸分析HCC TACE術(shù)后腫瘤病灶進(jìn)展情況相關(guān)影響因素，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2012年1月—2016年6月我院介入科接受TACE治療的HCC患者共計(jì)263例，平均年齡（58.7±9.6）（33～86）歲；男：216 例（82.1%），女：47 例（17.9%）；BCLC 分期：A：85 例（32.3%），B：132 例（50.2%），C：46 例（17.5%）；Child-Pugh 分級(jí)：A：235例（89.4%），B：28 例（10.7%）；腫瘤主要病灶最長(zhǎng)徑：（2.3～23.4） mm。

2.2 初次TACE術(shù)前、后及HCC首次進(jìn)展時(shí)MPV值比較

初次TACE術(shù)前MPV值（9.45±1.24）fL大于術(shù)后 MPV 值（9.01±1.11）fL（t＝4.344，P＜0.01）。HCC病灶首次進(jìn)展時(shí)MPV值（9.38±1.16）fL大于初次術(shù)后 MPV 值（9.01±1.11） fL（t＝3.498，P＝0.001）。初次TACE術(shù)前、后及HCC首次進(jìn)展3個(gè)時(shí)段MPV值比較，見圖1。

圖1 初次TACE術(shù)前、后及HCC首次進(jìn)展時(shí)MPV值比較

2.3 初次TACE術(shù)前基線MPV值按中位數(shù)分組，比較腫瘤進(jìn)展時(shí)間

MPV按初次TACE術(shù)前MPV值的中位數(shù)劃分為低 MPV組（MPV＜9.3 fL）和高 MPV組（MPV＞9.3 fL），兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。低MPV組TTP中位數(shù)（四分位數(shù)間距）477（224，681） d，高 MPV 組 TTP 中位數(shù)（四分位數(shù)間距）286（180，557） d，Kaplan-Meier腫瘤進(jìn)展曲線分析，低MPV組無(wú)疾病進(jìn)展率率高于高M(jìn)PV組，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)兩組無(wú)疾病進(jìn)展率基本持平，兩組比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.037），見圖2。

表1 高M(jìn)PV組與低MPV組基線資料比較

圖2 初次TACE術(shù)前低MPV組及高M(jìn)PV組腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較

2.4 HCC TACE術(shù)后腫瘤病灶進(jìn)展情況相關(guān)因素分析

COX回歸分析顯示BCLC分期B、C期、初次術(shù)前MPV是HCC TACE術(shù)后腫瘤病灶進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，見表2。

表2 腫瘤進(jìn)展相關(guān)因素的Cox回歸分析 n（%）

3 討論

近年來(lái)隨著肝癌介入治療技術(shù)日趨成熟，臨床上主要關(guān)注肝癌介入術(shù)后療效的客觀評(píng)價(jià)，這對(duì)臨床及時(shí)采取進(jìn)一步治療方案，提高手術(shù)療效和中遠(yuǎn)期生存率具有重要指導(dǎo)意義。TACE術(shù)后HCC病灶進(jìn)展情況最常用方法是影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。盡管有研究表明超聲（US）、CT及 MRI聯(lián)合應(yīng)用有助于HCC外科手術(shù)后進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)［2］，特別是對(duì)AFP陰性的患者具有重要的價(jià)值，但是各種影像學(xué)檢查仍有不足，US對(duì)較小HCC復(fù)發(fā)病灶缺乏較好的檢出能力，CT對(duì)HCC病灶中碘油沉積與HCC壞死的范圍不完全吻合，且碘油沉積容易與強(qiáng)化的腫瘤病灶混淆，干擾CT對(duì)殘留病灶的評(píng)判。MRI軟組織分辨率較高，但MRI檢查費(fèi)用較高，仍限制其在HCC隨訪中應(yīng)用，DSA對(duì)微小肝癌檢出能力優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查，但其有創(chuàng)性限制其在復(fù)查評(píng)估中的價(jià)值［3］。AFP在HCC診斷中具有較特異的診斷價(jià)值，但我國(guó)有研究表明30%診斷為HCC患者的AFP呈陰性（AFP陰性肝癌），而且AFP在肝癌術(shù)后療效的預(yù)測(cè)價(jià)值一直存在爭(zhēng)議，有研究表明HCC外科手術(shù)前AFP陽(yáng)性者與陰性者在術(shù)后隨訪期間門脈和/或肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率無(wú)差異，因此在臨床工作中如何尋找更可靠的腫瘤標(biāo)志物，尤其是通過(guò)方便、易行的血液常規(guī)檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)、評(píng)估患者預(yù)后情況，來(lái)指導(dǎo)臨床制定治療措施，成為目前肝癌研究的熱點(diǎn)。

3.1 腫瘤致MPV升高機(jī)制

血小板的基本功能有激活、黏附、聚集和釋放。MPV反映骨髓中巨核細(xì)胞的增生與血小板生成的狀況，并與循環(huán)中血小板壽命和功能狀態(tài)緊密相關(guān)，是血小板活化的重要指標(biāo)之一。隨著近年來(lái)MPV與疾病相關(guān)性研究日益深入。研究者首先發(fā)現(xiàn)MPV與下肢深靜脈血栓、心肌梗死、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及膿毒血癥等疾病的預(yù)后相關(guān)。大量文獻(xiàn)證明在多種不同血栓栓塞性疾病中均發(fā)現(xiàn)MPV值升高，例如心肌梗死和腦梗死患者發(fā)現(xiàn)MPV值較正常人升高［4］。但同時(shí)研究者對(duì)發(fā)生過(guò)深靜脈血栓的患者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，此類患者惡性腫瘤診斷率明顯升高［5］，因此學(xué)者們逐漸認(rèn)識(shí)到血小板活化是疾病惡性進(jìn)展的重要參數(shù)?，F(xiàn)階段大量研究關(guān)注MPV與惡性腫瘤的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者M(jìn)PV值較正常人顯著升高［6-8］，主要原因是腫瘤導(dǎo)致體積大、年輕、代謝活躍的血小板在循環(huán)血液中增加，同時(shí)血小板表達(dá)更多黏附分子［9］。隨著關(guān)于腫瘤導(dǎo)致MPV水平升高的基礎(chǔ)研究逐漸深入，研究者發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與MPV之間主要通過(guò)系統(tǒng)炎性反應(yīng)（systemic inflammatory response，SIR）聯(lián)系［10］，其中 IL-6 是MPV升高主要相關(guān)炎性因子。IL-6引起MPV升高主要機(jī)制：IL-6直接刺激骨髓巨核細(xì)胞的增殖及分化，或者通過(guò)TPO中介作用，促使血液中體積大、年輕、代謝活躍的血小板比例增加，進(jìn)而MPV增加［11］。但實(shí)際臨床工作中，更多關(guān)注血小板體積及活性增加是否促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及及其機(jī)制。相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示可能機(jī)制是腫瘤細(xì)胞表面覆蓋較大血小板可以克服循環(huán)血液中各種損害因素殺滅，包括免疫系統(tǒng)及機(jī)械因素，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植［12］?；谝陨详P(guān)于MPV與惡性腫瘤相互作用的大量研究，本研究主要探討MPV對(duì)HCC患者行TACE術(shù)后療效判斷的潛在臨床價(jià)值。

3.2 研究結(jié)果分析

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初次TACE術(shù)后MPV值較術(shù)前MPV值降低，隨訪過(guò)程中，HCC病灶首次發(fā)生進(jìn)展時(shí)MPV值較初次術(shù)后MPV值升高，結(jié)果表明TACE手術(shù)后MPV值降低，腫瘤進(jìn)展時(shí)MPV值升高。近年來(lái)栗玉龍等［13］研究發(fā)現(xiàn)HCC外科手術(shù)切除后MPV值較手術(shù)前下降，隨訪過(guò)程中腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)MPV值再次升高，研究結(jié)果與本研究十分相似。證明MPV升高是由HCC導(dǎo)致，TACE或外科手術(shù)后MPV值較術(shù)前降低，HCC病灶進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)MPV再次升高，基于以上規(guī)律，MPV可用于監(jiān)測(cè)TACE術(shù)后HCC病灶進(jìn)展情況。

本研究擬探討首次術(shù)前MPV能否預(yù)測(cè)TACE術(shù)后腫瘤進(jìn)展時(shí)間。研究結(jié)果表明首次術(shù)前基線MPV值較高組與MPV較低組相比，高M(jìn)PV組HCC病灶進(jìn)展發(fā)生率稍高于低MPV組，但隨著時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，兩組腫瘤病灶進(jìn)展率逐漸持平，考慮主要原因是患者死亡率增加導(dǎo)致。另外本研究發(fā)現(xiàn)BCLC分期B、C期、初次術(shù)前MPV是HCC TACE術(shù)后腫瘤病灶進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。既往較多研究關(guān)注MPV與腫瘤預(yù)后的關(guān)系，例如侵襲性乳腺癌外科手術(shù)前MPV水平較高是術(shù)后不良預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因子及獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［14］，在不能手術(shù)切除的晚期胃癌患者化療后隨訪過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)手術(shù)前基線MPV水平較低者轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)前MPV值較高，但術(shù)后降低者，對(duì)化療具有較好反應(yīng)［15］。有研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者M(jìn)PV值較未發(fā)生轉(zhuǎn)移者M(jìn)PV值更高，MPV值較低患者同樣對(duì)化療具有較好反應(yīng)性［16］。本研究結(jié)果與以上研究類似，再次證明MPV較高與腫瘤治療不良預(yù)后有一定相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)AFP聯(lián)合MPV可以使HCC診斷準(zhǔn)確率明顯提高［17］，但是卻證明MPV與HCC有存在一定聯(lián)系，進(jìn)而認(rèn)為MPV值可能對(duì)腫瘤介入手術(shù)療效起到預(yù)測(cè)作用。

3.3 本研究局限性

盡管上述大量研究已經(jīng)證實(shí)MPV與惡性腫瘤存在一定相關(guān)性，但關(guān)于MPV本身尚存在的一定缺陷，在本研究及日后相關(guān)研究都是必須考慮的問題。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)MPV本身受到較多因素影響，導(dǎo)致MPV值與實(shí)際真實(shí)值存在一定差異性。主要包括以下多個(gè)可能影響因素：①個(gè)體間生理因素差異，主要包括PLT，年齡，性別。較多研究表明在血小板計(jì)數(shù)，年齡，性別多種因素影響下，臨床測(cè)量的MPV必然會(huì)與實(shí)際MPV有一定出入［18］。②MPV測(cè)量方法未標(biāo)準(zhǔn)化。MPV在電子計(jì)數(shù)器測(cè)量過(guò)程中，可能有多個(gè)變量影響MPV結(jié)果真實(shí)性。相關(guān)研究證明MPV在實(shí)驗(yàn)中由于實(shí)驗(yàn)因素變化，致MPV值變化，導(dǎo)致MPV偏離真實(shí)值［19］。因此關(guān)于MPV值對(duì)于疾病的診斷及療效預(yù)測(cè)的研究，必須考慮MPV值測(cè)量方法不標(biāo)準(zhǔn)。③患者與正常人之間MPV值變化范圍較小。有研究表明良惡性子宮內(nèi)膜疾病之間，MPV差異變化確實(shí)存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［20］，但研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)良性病變的MPV值7.2 fL（1.6～14.9）fL與惡性病變MPV值7.8 fL（6.2～11.3）fL差距較小，而大部分重疊，使得MPV差值診斷惡性腫瘤及預(yù)測(cè)術(shù)后療效價(jià)值的可信性及臨床實(shí)用性大打折扣。因此使用MPV評(píng)價(jià)腫瘤療效時(shí)，必須充分考慮MPV本身受到較多因素影響。有鑒于此，提高M(jìn)PV差值變化評(píng)價(jià)腫瘤介入術(shù)后療效的準(zhǔn)確性及真實(shí)性，仍需要更大量樣本前瞻性研究，并開發(fā)出MPV測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化儀器。

本研究中MPV評(píng)價(jià)腫瘤介入術(shù)后療效具有較大臨床價(jià)值，基于MPV包含于臨床工作中較常見的血常規(guī)中，易于獲得且不需要額外花費(fèi)，尤其是對(duì)于基層醫(yī)院就診患者無(wú)疑更是經(jīng)濟(jì)、方便的血生化指標(biāo)。

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