阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療非三陰性乳腺癌晚期1例

潘泉蓉，李改麗

1病例資料

患者，女，63歲。因刺激性干咳半年，加重伴氣緊、納差1月，于2016年2月14日首次入院。既往右側(cè)乳腺間歇性刺痛10余年，未就診。右側(cè)乳腺皮膚潰爛1年，未診治，家族中有肺癌、肝癌病患者。入院查體：右側(cè)乳腺見一大小約8×8cm皮膚潰爛，其間散在菜花樣增生組織，惡臭，潰瘍周圍組織紅腫、質(zhì)硬，壓痛明顯，潰爛組織輕觸及出血。右側(cè)腋窩見一錐形結(jié)節(jié)，質(zhì)硬。左側(cè)乳腺未觸及結(jié)節(jié)、壓痛。門診胸部CT提示：1、雙肺散在大小不等結(jié)節(jié)影，提示轉(zhuǎn)移灶可能；2、右側(cè)乳腺區(qū)團(tuán)塊影，右腋窩區(qū)結(jié)構(gòu)不清，左腋窩淋巴結(jié)腫大；3、多部位、多處骨質(zhì)破壞，骨轉(zhuǎn)移可能；4、肝內(nèi)散在團(tuán)片低密度影，多系轉(zhuǎn)移灶。見圖1、2。

圖1：用藥前肺多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶

圖2：用藥前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶

圖3：2016年4月腹部增強(qiáng)CT見肝臟多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶

入院后，乳腺超聲提示：1、右側(cè)乳腺結(jié)構(gòu)紊亂，內(nèi)異常不均質(zhì)回聲區(qū)，考慮乳腺Ca；2、右側(cè)乳腺肌層前方淋巴結(jié)腫大；3、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。腹部超聲提示：1、肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性占位回聲，考慮肝Ca。頭顱MRI提示：1、掃及左側(cè)額顳部鄰近骨質(zhì)轉(zhuǎn)移可能。脊柱MRI提示：1、頸、胸、腰、骶椎多發(fā)椎體及部分附件考慮骨轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果：癌胚抗原14.54ng/mL、糖類抗原125 57.90U/mL、糖類抗原153 219.50U/mL、糖類抗原199 10.20U/mL。右側(cè)乳腺局部組織活檢提示：侵潤性導(dǎo)管癌；免疫組化癌細(xì)胞：P53(+)、ER(++)、PR(-)、Ki-67(+，10%)、C-erbB-2(++)、EGFR(+)、CK5/6(+)、E-Cadherin(++)、P120包膜(+)。明確診斷：右側(cè)乳腺癌伴肺、骨、肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因患者腫瘤晚期，ZPS評(píng)分4分，無手術(shù)切除指征。于3月1日起，患者開始接受甲磺酸阿帕替尼片 0.5g口服1/日 (定時(shí)、連續(xù)服用) + 卡培他濱片 1.0g口服2/日(用2周停藥1周，后因腹瀉，間斷延長停藥間歇時(shí)間)聯(lián)合治療，并同時(shí)行乳腺局部放療治療 (3D-CRT:5800CGY，分28次放射治療)。

2016年4月12日胸部、上腹部增強(qiáng)CT提示：1、雙肺散在大小不等結(jié)節(jié)影，提示轉(zhuǎn)移灶可能，較前2016-02-14片病灶減少變淺；2、右側(cè)乳腺區(qū)團(tuán)塊影，較前片范圍縮??；3、肝轉(zhuǎn)移灶或其他；4、雙側(cè)部分肋骨，胸骨、多個(gè)胸腰椎轉(zhuǎn)移可能。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原5.74ng/mL、糖類抗原125 16.6U/mL、糖類抗原153 66.4U/mL、甲胎蛋白3.96ng/mL、糖類抗原199 11.6U/mL。見圖3.

患者服藥期間出現(xiàn)可控制高血壓、心累、氣促、納差、乏力、蛋白尿不良反應(yīng)，后因心累、氣促癥狀加重不能耐受，2017年1月停藥。

2治療效果觀察

該患者使用阿帕替尼約10個(gè)月時(shí)間。治療期間，部分緩解(partialremission，PR)3個(gè)月，疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)7個(gè)月，無進(jìn)展生存期(progressivedisease，PFS)10個(gè)月。ZPS評(píng)分2分。2017年1月19日行胸部、腹部增強(qiáng)CT提示：1、雙肺散在小結(jié)節(jié)影，提示轉(zhuǎn)移灶可能，較前片變化不大；2、肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見數(shù)個(gè)低密度團(tuán)塊影，提示轉(zhuǎn)移灶可能，較2016.04.13日片病灶減少、部分病灶縮小；3、多處骨轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原5.18ng/mL、糖類抗原125 21.7U/mL、糖類抗原153 43.3U/mL↑、糖類抗原199 24.8U/mL。見圖4、5、6。

圖4：2017年1月胸、腹部增強(qiáng)CT見：肝轉(zhuǎn)移病灶減少、縮小

圖5：2017年1月胸、腹部增強(qiáng)CT見：肺轉(zhuǎn)移病灶明顯減少、縮小

圖6：2017年1月胸、腹部增強(qiáng)CT見腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。目前乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤[2]。新生血管為腫瘤的生長和發(fā)展提供了必要的條件，腫瘤血管的生成與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[3]。血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及其血管內(nèi)皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用[4]。目前發(fā)現(xiàn)的VEGFRs家族成員有VEGFR—l(FLT—1)、VEGFR一2(KDR/Flk—1)和VEGFR一3(FLT一4)[5]。VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成及增強(qiáng)VEGF的彌散中起重要作用[6]。阿帕替尼是一個(gè)高度選擇性地作用于VEGFR-2的分子靶向藥物[7]。藥效學(xué)研究表明，該化合物可通過抑制VEGFR-2絡(luò)氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)與其受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的治療效果[8]。

卡培他濱是一種新型口服氟尿嘧啶類藥。已廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者的化療中。該藥以原藥形式在胃腸道內(nèi)快速被吸收。通過三種酶代謝后以5-氟尿嘧啶的方式使其發(fā)揮抗腫瘤作用。卡培他濱代謝中所需的胸苷磷酸化酶，其濃度在腫瘤組織內(nèi)高于正常組織，且卡培他濱還具有高度靶向性，故在提高乳腺癌治療效果的同時(shí)還可以減少毒副作用對(duì)正常組織的影響。

該患者為非三陰性乳腺癌，就診時(shí)已多處轉(zhuǎn)移，無手術(shù)治療機(jī)會(huì)。有效治療方法僅有化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療。采用甲磺酸阿帕替尼片+卡培他濱片對(duì)患者進(jìn)行聯(lián)合治療，效果明顯?；颊呖傮w生活質(zhì)量較好，反應(yīng)小，潰爛面積無擴(kuò)大，周邊開始結(jié)痂，分泌物減少。目前已有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示阿帕替尼單用或聯(lián)合化療用于胃癌、食道癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤均有不同程度的療效。且患者可以在家接受治療，治療期間無頻繁惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，做到以人為本的醫(yī)療理念?？晒┩砥谀[瘤一般情況欠佳的患者參考。

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