甲磺酸阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床不良反應(yīng)分析*

血管發(fā)生對腫瘤的生長至關(guān)重要，其促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移并增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［1］。腫瘤內(nèi)部缺氧被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生的重要因素，同時(shí)缺氧的腫瘤微環(huán)境能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）［2］。血管內(nèi)皮生長因子家族包括5個(gè)成員VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和VEGF-E。通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（vascular endothelial growth factor recep?tor，VEGFR）-血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體1（VEG?FR-1）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）結(jié)合，激活下游信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致新生血管生成［3］。不同VEGF能夠與不同的VEGFR結(jié)合。其中，VEGFR2是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的主要促進(jìn)因子。近年來，通過競爭性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子或其受體來抑制腫瘤血管生成的藥物得到快速發(fā)展。目前已經(jīng)問世的抗血管生成藥物很多，包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、阿柏西普和瑞格菲尼等。

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，YN968D1）是我國自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），能夠高度選擇性地競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤的血管形成［4］。自問世以來阿帕替尼已在多種實(shí)體腫瘤中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，并獲得較好療效。尤其用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者，相比對照組可以延長患者總生存期2.6個(gè)月［5，6］。目前該藥物已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，主要用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的患者。隨著阿帕替尼在晚期胃癌及其他實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用和嘗試［5-11］，阿帕替尼的不良反應(yīng)和安全性問題得到越來越多的關(guān)注。

1 阿帕替尼常見的不良反應(yīng)及發(fā)生率

阿帕替尼常見的不良反應(yīng)包括：高血壓、手足綜合征（hand foot skin reaction，HFSR）、蛋白尿、出血傾向、乏力、腹瀉、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、白細(xì)胞減少等。另外罕見不良反應(yīng)包括：出血［12］、動(dòng)靜脈血栓、皮疹、食欲不振、惡心嘔吐、口腔潰瘍、聲音嘶啞、甲溝炎等。

高血壓是抗血管生成類藥物經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)［13］。對于抗血管生成藥物能夠誘導(dǎo)出現(xiàn)高血壓的機(jī)制可能為：1）抗血管生成治療導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而導(dǎo)致微循環(huán)血管密度的降低；2）內(nèi)皮細(xì)胞受損可以減少一氧化氮的產(chǎn)生而增加局部的氧化應(yīng)激水平［14］；3）神經(jīng)激素因子和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的變化可能會(huì)影響患者的血壓水平。無論機(jī)制如何，嚴(yán)重的高血壓都會(huì)導(dǎo)致治療的中斷或延誤。HFSR是化療和靶向治療過程中一種常見的皮膚毒性，尤其常見于多靶點(diǎn)的激酶抑制劑［15］。雖然HFSR一般不會(huì)對患者存在致命性的威脅，但往往會(huì)導(dǎo)致患者肢體或情感的不適進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量［16-17］。重度的HFSR也會(huì)限制阿帕替尼的用藥劑量或順利治療［18］。蛋白尿的產(chǎn)生同樣常見于貝伐珠單抗、瑞格菲尼等抗血管生成的治療過程中。這可能是因?yàn)榭筕EGF治療會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的破壞而產(chǎn)生蛋白尿。

從目前已完成的幾項(xiàng)阿帕替尼治療晚期實(shí)體瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究［9，18-19］結(jié)果中發(fā)現(xiàn)（圖1）：高血壓、HFSR、蛋白尿和中性粒細(xì)胞減少是阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生3/4級不良反應(yīng)的頻率也高于其他。晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究［6］結(jié)果顯示阿帕替尼組的3/4級高血壓、HSFR、蛋白尿和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為4.5%、8.5%、2.3%和5.7%。研究者認(rèn)為阿帕替尼在3/4級不良反應(yīng)方面是不劣于既往的抗血管生成藥物的。對比其他的TKIs類藥物如索拉菲尼、舒尼替尼等，在藥物安全性方面，阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能會(huì)相對更低。在另外一項(xiàng)晚期三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究［9］中，阿帕替尼組常見的血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少（13.6%）、白細(xì)胞減少（6.8%）、中性粒細(xì)胞減少（3.4%）和貧血（1.7%）；而非血液學(xué)不良反應(yīng)主要是HFSR（17.0%）、蛋白尿（13.6%）、高血壓（11.9%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（17.0%）。同時(shí)在該項(xiàng)研究中，研究者提出500 mg/d的起始劑量相對于750 mg/d的劑量具有更高的安全性，并為與化療聯(lián)合提供了可能。

圖1 阿帕替尼在各臨床研究中的1～4級不良反應(yīng)發(fā)生率

2 阿帕替尼與其他抗血管生成藥物的不良反應(yīng)對比

根據(jù)作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制的不同，抗血管生成藥物主要分為以下四類［20］：1）靶向VEGF的單克隆抗體（eg.貝伐珠單抗）；2）靶向VEGFR的單克隆抗體（eg.雷莫蘆單抗）［21］；3）捕捉游離VEGF的Trap（eg.阿柏西普）［22］；4）靶向VEGFR的TKIs（eg.瑞格菲尼）。雖然同為抗血管生成藥物，在不良反應(yīng)方面會(huì)存在共性，但因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制的不同也會(huì)有不一樣的毒性表現(xiàn)?？寡苌伤幬锍Ｒ姷墓餐牟涣挤磻?yīng)如高血壓、出血、蛋白尿等。而目前問世的靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如瑞格菲尼、索拉菲尼等多為多靶點(diǎn)的激酶抑制劑，往往會(huì)出現(xiàn)皮膚毒性，尤其是HFSR。阿帕替尼作為抗血管生成的TKIs在應(yīng)用過程中就有可能同時(shí)存在以上這些不良反應(yīng)。

貝伐珠單抗是目前實(shí)體腫瘤治療中最經(jīng)典的、應(yīng)用最為廣泛的抗血管生成藥物［23］。在長期臨床實(shí)踐過程中，貝伐珠單抗的安全性已得到廣泛認(rèn)可［24］。限于其屬于單克隆抗體類藥物的特點(diǎn)，貝伐珠單抗在應(yīng)用過程中多與化療相聯(lián)合［25-26］。所以，貝伐珠單抗在各重要的臨床研究中所反映出的不良反應(yīng)多與化療不良反應(yīng)相關(guān)，但仍然能夠發(fā)現(xiàn)其抗血管生成治療導(dǎo)致的特異性毒性的增加，如高血壓、蛋白尿等［27］（表1）。阿帕替尼在晚期胃癌Ⅲ期臨床研究［6］中的結(jié)果，反映出阿帕替尼在不良反應(yīng)方面與貝伐珠單抗相似，研究者認(rèn)為屬于可預(yù)期、可控制事件。

雷莫蘆單抗和阿帕替尼同為作用于VEGFR2的抗血管生成藥物［28］，所以兩者在治療效果和不良反應(yīng)方面往往會(huì)被放在一起進(jìn)行比較［29］。在阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究者認(rèn)為相對于雷莫蘆單抗在REGARD［30］中的研究數(shù)據(jù)，阿帕替尼組3/4級高血壓、蛋白尿的安全性并不劣于前者，甚至在心臟毒性方面會(huì)優(yōu)于雷莫蘆單抗。這一論點(diǎn)在國際同領(lǐng)域內(nèi)引起了一些爭論［31］，有學(xué)者認(rèn)為單克隆抗體與化療聯(lián)合治療導(dǎo)致了其不良反應(yīng)的比率增加，單抗單獨(dú)治療組各不良反應(yīng)的發(fā)生比率會(huì)更低，而阿帕替尼并未和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，所以其安全性的優(yōu)勢并沒有那么突出。至于阿帕替尼在心臟毒性方面顯示出來的優(yōu)勢，則被認(rèn)為是阿帕替尼的臨床研究中入組的患者缺乏高齡患者，所以阿帕替尼在心臟毒性方面具有優(yōu)勢這一結(jié)論是欠成熟的。

3 阿帕替尼與其他TKIs的不良反應(yīng)對比

TKIs與單克隆抗體類藥物不同，在腫瘤的治療過程中多為單獨(dú)用藥，而罕有與化療藥物的聯(lián)合。與絕大多數(shù)TKIs類藥物一樣，目前對于阿帕替尼的臨床研究以及臨床應(yīng)用也多為單獨(dú)用藥。所以，與其他TKIs藥物尤其是一些多激酶抑制劑的不良反應(yīng)作對比，可能更具有說服力。

在阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究者比較了阿帕替尼與同為TKI類藥物的索拉菲尼和舒尼替尼的不良反應(yīng)，得出結(jié)論阿帕替尼的毒性作用與其他TKI類藥物相似，甚至優(yōu)于其他 TKIs。從表 2［32-34］中可以看出，阿帕替尼相對于索拉菲尼和舒尼替尼在不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在中性粒細(xì)胞減少和細(xì)胞毒性方面，但是阿帕替尼的HFSR、高血壓的毒性可能更為突出。這與阿帕替尼的抗血管特性相關(guān)，但仍屬于可預(yù)期、可控制的范圍。所以阿帕替尼與同類靶向藥物的安全性相當(dāng)。

表1 阿帕替尼與其他抗血管生成藥物的3/4級不良反應(yīng)對比

表2 阿帕替尼與其他TKI類藥物的3/4級不良反應(yīng)對比

表2 阿帕替尼與其他TKI類藥物的3/4級不良反應(yīng)對比（續(xù)表2）

瑞格菲尼和阿帕替尼一樣，都是靶向了包含VEGFR2在內(nèi)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。所以兩者在不良反應(yīng)方面具有一定的相似性，都存在高血壓、蛋白尿、HFSR等。區(qū)別在于，阿帕替尼對于VEGFR2的親和力更強(qiáng)，在治療效果方面更多地體現(xiàn)在對于腫瘤血管發(fā)生的影響，所以其抑制血管生成方面的不良反應(yīng)的比例也會(huì)更高［6-7，35］。而瑞格菲尼最常見的不良反應(yīng)是HFSR、乏力、腹瀉等［16，34，36］。

4 結(jié)語

阿帕替尼作為我國自主研發(fā)的新一代抗血管生成藥物，在已完成的晚期胃癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、肝癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床研究中都獲得了較為理想的結(jié)果，表現(xiàn)出巨大潛力。目前還在進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，以期擴(kuò)大該藥物的臨床適用范圍。而隨著該藥物的廣泛關(guān)注和臨床應(yīng)用，其安全性問題也越來越被重視，已有臨床在應(yīng)用該藥物過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而致死的個(gè)案報(bào)道［12］。

目前已知影響一個(gè)藥物不良反應(yīng)的主要因素包括藥物的作用機(jī)制和用藥劑量。結(jié)合阿帕替尼與其他抗血管生成藥物和TKIs類藥物的不良反應(yīng)對比，得知該藥物并無特殊的不良反應(yīng)發(fā)生。而各種不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能在國際范圍內(nèi)還存在一定爭論，但是相信隨著更多更完善的臨床研究結(jié)果問世，對于阿帕替尼的不良反應(yīng)的預(yù)期和控制會(huì)更加準(zhǔn)確。在阿帕替尼用藥劑量方面，還需要更多的探索，在保證安全和治療效果的情況下，應(yīng)探索更合理的給藥劑量和方式。

隨著抗血管生成治療在腫瘤治療中地位的日益凸顯，以阿帕替尼為代表的新一代抗血管生成藥物在腫瘤治療過程中扮演重要角色。但是目前對阿帕替尼的不良反應(yīng)的認(rèn)識仍有不足，更加完善的臨床研究數(shù)據(jù)將會(huì)有助于臨床醫(yī)生把握該藥物的安全性，從而為患者提供更安全、更有效的治療。

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