不同誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合放療治療鼻咽癌療效分析

尹珍珍 王優(yōu)優(yōu) 張希梅 王鳳明 趙路軍 王平 王佩國(guó) 袁智勇

鼻咽癌好發(fā)于我國(guó)東南部，其發(fā)病與EB病毒感染相關(guān)，是我國(guó)最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一。鼻咽癌不同于其他頭頸部鱗癌，具有獨(dú)特的流行病學(xué)、臨床特征及預(yù)后特點(diǎn)［1］。鼻咽癌對(duì)放化療均敏感［2-5］，放療為主要治療手段，5年總生存率約80%。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，調(diào)強(qiáng)放療已成為鼻咽癌的主流治療模式。在調(diào)強(qiáng)放療治療技術(shù)下，鼻咽癌局部區(qū)域控制率可達(dá)90%，復(fù)發(fā)率低于10%［2-5］。而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率卻高達(dá)20%～30%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為最主要失敗原因，也是最主要的致死原因。因而，如何降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為主要研究方向之一。

基于多項(xiàng)前瞻性研究及薈萃分析顯示同步化療較單純放療顯著改善預(yù)后［6-7］。同步放化療是局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段。如何在同步放化療基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率成為改善預(yù)后的重要研究方向［8］。輔助化療因其耐受性欠佳，僅約2/3患者完成計(jì)劃性輔助治療，且既往研究同步化療基礎(chǔ)上聯(lián)合輔助化療并未顯著改善預(yù)后，致使輔助化療難以成為標(biāo)準(zhǔn)［9］。相對(duì)而言，誘導(dǎo)化療具有更好的治療耐受性，且誘導(dǎo)化療可減少腫瘤負(fù)荷，降低放療體積，更好地保護(hù)正常器官。同時(shí)，誘導(dǎo)化療能夠清除血液中潛在的微轉(zhuǎn)移病灶，具有潛在降低鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用［4］。

雖然已有多項(xiàng)研究顯示鼻咽癌同步放化療聯(lián)合誘導(dǎo)化療的安全性和療效尚可，但均來(lái)自鼻咽癌高發(fā)區(qū)，且采用的誘導(dǎo)化療方案不一［4-5，10-12］。因此，為評(píng)估誘導(dǎo)化療后調(diào)強(qiáng)放療治療非高發(fā)區(qū)局部晚期鼻咽癌的療效，并對(duì)比不同誘導(dǎo)化療方案的療效，以期探索最為合適的誘導(dǎo)化療方案，本研究組開(kāi)展了這項(xiàng)回顧性臨床研究。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析2012年1月至2014年6月共406例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院初治病理確診的Ⅱ～Ⅳb期（AJCC 7th）鼻咽癌患者的臨床資料。入組條件為卡氏評(píng)分≥70分、接受誘導(dǎo)化療和調(diào)強(qiáng)放療。排除條件為合并第二原發(fā)癌者。

1.2 方法

所有患者均接受誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)化療方案不一，主要為PF（順鉑+5-氟尿嘧啶）、TP（紫杉醇+順鉑）及TPF（紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶）三種。具體如下：PF方案為順鉑100 mg/（m2·d）靜脈滴注d1～3和5-氟尿嘧啶800～1 000 mg/m2d1～5；TP為多西他賽或紫杉醇75 mg/m2d1和順鉑100 mg/（m2·d）d1～3；TPF為多西他賽或紫杉醇75mg/m2d1，順鉑80～100mg/（m2·d）d1～3，5-氟尿嘧啶800～1 000 mg/m2d1～5。同步化療為單藥順鉑75～80（mg/m2·3W）d1～3。放療技術(shù)為調(diào)強(qiáng)放療，處方劑量為95%PGTV（腫瘤區(qū)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）69.96Gy/2.12Gy/33f；PTV1（高危區(qū)）為60.06Gy/1.82Gy/33 F；PTV2（低危區(qū)）為50.96 Gy/1.82 Gy/28 F。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-meier法，采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征及治療資料

共170例患者納入分析，其中男性126例，女性44例；中位年齡53（15～73）歲。T1～2期93例，T3～4期77例；N0～1期48例，N2～3期122例；Ⅱ期27例，Ⅲ期105例，Ⅳa～b期38例。其中誘導(dǎo)化療為TPF 66例，TP 54例，PF 50例；中位誘導(dǎo)化療周期為2（1～6）個(gè)周期。同步化療99例，中位同步化療周期數(shù)為2（1～3）個(gè)周期。PGTV中位劑量為69.96（66～70）Gy。見(jiàn)表1。

表1 170例Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌患者病例特征及治療資料

2.2 總體治療療效及失敗模式

全組中位隨訪時(shí)間34（20～56）個(gè)月。3年總生存（overall survival，OS）率、3年無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存（locoregional failure free survival，LRFS）率、3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis free survival，DMFS）率和3年無(wú)病生存（disease free survival，DFS）率分別是82.8%、91.5%、76.7%和69.1%。全組43例（25%）患者失敗，其中13例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，占8%；而32例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占19%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是主要的失敗模式，占總失敗的74%。

2.3 不同誘導(dǎo)化療方案的治療療效

為對(duì)比不同誘導(dǎo)化療方案療效，按誘導(dǎo)化療方案是否含有紫杉醇（T）和順鉑（P）將患者分為含TP組（TPF/TP）和PF組。兩組病例的臨床特征及治療資料分布均衡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。兩組生存曲線見(jiàn)圖1，結(jié)果顯示含TP組較PF組DFS（73.3%vs.59.0%，P=0.056）和DMFS提高（79.7%vs.69.3%，P=0.068），P值均為臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。含TP組較PF組的3年OS亦提高9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（85.0%vs.75.9%，P=0.186）。兩組的3年LRFS無(wú)顯著性差異（91.6%vs.91.1%，P=0.848）。

表2 不同誘導(dǎo)化療方案（含TP組和PF組）的臨床特征及治療資料 例（%）

將含TP組進(jìn)一步分為TPF組與TP組，發(fā)現(xiàn)兩組DMFS及DFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組的3y-DMFS分別是80.0%和79.6%（P=0.551）；兩組的3y-DFS分別是71.2%和76.0%（P=0.296）。兩組生存曲線見(jiàn)圖2。

2.4 預(yù)后因素分析

采用Cox模型進(jìn)行單因素及多因素分析，單因素結(jié)果見(jiàn)表3。多因素結(jié)果顯示臨床分期及化療周期數(shù)是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素，臨床分期和誘導(dǎo)化療方案是影響DFS和DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素。與PF誘導(dǎo)化療方案相比較，TPF方案或是TP方案顯著降低了疾病進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)（DFS：HR=1.820，95%CI：1.013～3.271，P=0.045；DMFS：HR=2.240，95%CI：1.017～4.090，P=0.045）。未發(fā)現(xiàn)與局部區(qū)域控制相關(guān)的預(yù)后因素。多因素分析結(jié)果見(jiàn)表4。

圖1 Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌患者含TP組與PF組的生存曲線

圖2 Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌患者TPF組與PF組的生存曲線

表3 單因素分析結(jié)果

表3 單因素分析結(jié)果（續(xù)表3）

表4 多因素分析結(jié)果

3 討論

鼻咽癌是我國(guó)高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤，具有獨(dú)特的地區(qū)分布差異，高發(fā)于我國(guó)東南部，西部及北部發(fā)病率低。由于鼻咽癌發(fā)病部位隱匿，且極易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，鼻咽癌初診時(shí)約75%～90%為局部晚期［13］。INT 0099研究奠定了同步放化療成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［14］。隨后幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析結(jié)果顯示，較單純放療相比，同步化療的加入顯著提高了局部區(qū)域控制率，改善了總生存［15-16］。隨著化療的廣泛應(yīng)用及放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，鼻咽癌5年局部區(qū)域控制率達(dá)90%以上。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為鼻咽癌主要的失敗模式，發(fā)生率為25%～30%［2-3］。如何篩選遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危患者，并進(jìn)一步降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，是提高鼻咽癌治療療效的主要方向之一。

加強(qiáng)系統(tǒng)治療，包括輔助化療或誘導(dǎo)化療，是降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的措施之一。然而輔助化療因其耐受性較差，僅約2/3患者能按期完成足療程化療，且研究顯示輔助化療并未顯著改善預(yù)后［17-18］。而誘導(dǎo)化療具有更好的耐受性，90%以上能按計(jì)劃完成［4］。且誘導(dǎo)化療能夠縮小腫瘤體積，縮小接下來(lái)放療的靶區(qū)體積，更好地保護(hù)危及器官，同時(shí)能清除血液中甚至是遠(yuǎn)處可能存在的潛在微小轉(zhuǎn)移灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。前瞻性Ⅱ/Ⅲ期臨床研究探索同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合誘導(dǎo)化療的療效和安全性［5，10，12］。這些研究結(jié)果均來(lái)自鼻咽癌高發(fā)區(qū)。為評(píng)估誘導(dǎo)化療在非高發(fā)區(qū)鼻咽癌療效，本中心回顧性分析誘導(dǎo)化療后行調(diào)強(qiáng)放療同步或未同步化療的局部晚期北方鼻咽癌病例，其中超過(guò)2/3患者為N2～3期，病期偏晚。結(jié)果顯示3年總生存率、局部區(qū)域控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和無(wú)病生存率分別為82.8%、91.5%、76.7%和69.1%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［19］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍為最主要失敗模式，占總失敗的74%。

多個(gè)前瞻性臨床研究探討同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合誘導(dǎo)化療的療效，結(jié)論不一，可能的重要因素為各個(gè)研究中采用的誘導(dǎo)化療方案不一。Hui等［4］采用紫杉醇聯(lián)合順鉑，F(xiàn)ountzilas等［5］采用順鉑、表柔比星及紫杉醇，Tan等［11］和Zhao等［22］采用的是吉西他濱和順鉑/卡鉑，Sun等［10］采用的是紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶治療。TAX323和TAX324研究對(duì)比TPF與PF誘導(dǎo)化 療 后 單 純 放 療（TAX323）［20］和 同 步 放 化 療（TAX324）［21］治療非鼻咽癌的其他頭頸部鱗癌的療效分析，結(jié)果均顯示TPF誘導(dǎo)化療較PF誘導(dǎo)化療顯著改善無(wú)疾病進(jìn)展生存率和總生存率，該兩項(xiàng)研究奠定了TPF方案在頭頸部鱗癌中誘導(dǎo)化療的地位。針對(duì)鼻咽癌是否存在同樣規(guī)律的研究，目前僅有一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性臨床研究（NCT 01536223）對(duì)比TPF和PF誘導(dǎo)化療方案在鼻咽癌治療中的療效，其中期結(jié)果顯示2年的無(wú)進(jìn)展生存分別為84.5%和77.9%（P=0.380）［23］。盡管相較于PF誘導(dǎo)化療，TPF誘導(dǎo)提高了2年無(wú)進(jìn)展生存達(dá)7%，然而差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，為探索鼻咽癌最佳的誘導(dǎo)化療方案，本研究對(duì)比不同誘導(dǎo)化療方案的療效。結(jié)果顯示TPF/TP誘導(dǎo)化療較PF方案顯著降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，同步放化療仍是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，然而這一治療模式推薦是基于二維放療年代的證據(jù)［6］。調(diào)強(qiáng)放療因其更好的劑量分布，較二維放療提高了局部區(qū)域控制率，目前已成為鼻咽癌的主流放療技術(shù)［8］。多個(gè)中心較大樣本的回顧性資料顯示，在調(diào)強(qiáng)放療年代，同步化療的加入并未顯著改善預(yù)后［24］。因此在調(diào)強(qiáng)放療年代，是否仍需要同步化療尚不明確。盡管本中心對(duì)于局部晚期鼻咽癌推薦誘導(dǎo)化療后行同步放化療，但仍有少部分患者在誘導(dǎo)化療后，因?yàn)榉N種原因未行同步化療。即便如此，本研究中170例局部晚期鼻咽癌患者誘導(dǎo)化療后行IMRT同步或未同步化療療效尚可。單因素分析亦顯示同步化療并未顯著降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，與其他回顧性資料結(jié)果一致。目前已有三項(xiàng)對(duì)比鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療同步化療與單純放療的前瞻性Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中（NCT01817023，NCT03015727，NCT01854203），期待這些臨床研究的結(jié)果將為調(diào)強(qiáng)放療年代鼻咽癌是否仍需要行同步化療提供新證據(jù)。

本研究顯示，TPF/TP的誘導(dǎo)化療方案較PF方案顯著改善了鼻咽癌患者的無(wú)病生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。但本研究是基于我國(guó)北方鼻咽癌的單中心治療結(jié)果，樣本量較少且為回顧性分析，可能存在病例選擇偏移。有關(guān)鼻咽癌最優(yōu)的誘導(dǎo)化療方案，期待前瞻性Ⅲ期臨床研究（NCT01536223，對(duì)比TPF與PF誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療用于局部晚期鼻咽癌的療效）的終期結(jié)果。

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