探討導(dǎo)致器官移植排斥的免疫學(xué)原因

徐秋夢(mèng) 李德紅

（華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 廣東廣州 510631）

人教版高中生物學(xué)教材強(qiáng)調(diào)器官移植所面臨的最大問題是免疫排斥，但未就器官移植產(chǎn)生排斥的免疫學(xué)原因做深入探討。高中生物學(xué)教師常將器官移植產(chǎn)生的免疫排斥反應(yīng)僅總結(jié)為發(fā)生細(xì)胞免疫，或?qū)ζ鞴僖浦才懦獾拿庖邔W(xué)原因有疑惑。其實(shí)，器官移植產(chǎn)生排斥不僅因細(xì)胞免疫，還有體液免疫。人教版高中生物學(xué)必修3 第2 章第4 節(jié)免疫調(diào)節(jié)中提到器官移植所面臨的問題，其中講到器官移植會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)（教材第39 頁）。 高中教師在講授這部分內(nèi)容時(shí)，常將導(dǎo)致器官移植產(chǎn)生排斥的免疫學(xué)原因直接歸結(jié)為細(xì)胞免疫，或?qū)?dǎo)致器官移植排斥的免疫學(xué)原因有疑惑，那么導(dǎo)致器官移植產(chǎn)生排斥的免疫學(xué)原因究竟是什么？

1 器官移植分類

在器官移植手術(shù)后，受者免疫系統(tǒng)可識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，移植物中免疫細(xì)胞也可以識(shí)別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，此為移植排斥反應(yīng)。 根據(jù)移植物的來源，可以將移植分為自體移植、同系移植、同種移植、異種移植［1］。

1）自體移植：指移植物取自受者自身，這種移植不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。

2）同系移植：指遺傳基因完全相同或是近似的個(gè)體間的移植，例如單卵孿生間的移植。這種移植通常不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。

3）同種異體移植：指同種內(nèi)遺傳基因不同的個(gè)體間的移植，這種移植一般會(huì)發(fā)生移植免疫排斥反應(yīng)。

4）異種移植：指不同種屬個(gè)體間的移植，由于異種動(dòng)物間往往存在巨大的遺傳背景差異，這種移植會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)。

臨床上的器官移植類型多屬于同種異體移植，本文主要對(duì)同種異體移植所導(dǎo)致的免疫排斥反應(yīng)做深入探討，文中所提器官移植均屬于同種異體移植類型。

2 器官移植排斥反應(yīng)發(fā)生的細(xì)胞免疫理論

器官移植產(chǎn)生的免疫排斥反應(yīng)為“細(xì)胞性免疫排斥”是人們普遍接受的觀點(diǎn)，這主要是由于免疫學(xué)權(quán)威Medawar 明確支持器官移植的細(xì)胞免疫理論。 細(xì)胞免疫理論認(rèn)為導(dǎo)致受者產(chǎn)生移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵是細(xì)胞，發(fā)生的是“細(xì)胞性免疫排斥”，其發(fā)生過程主要分為3 個(gè)階段：識(shí)別階段、活化階段、效應(yīng)階段［2］。

2.1 識(shí)別階段 當(dāng)供者將器官移植給受者時(shí)，供者器官和受者器官由于組織相融性復(fù)合物（MHC）抗原不同，從而引發(fā)“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”，來源于供者的MHC 抗原通過抗原提呈細(xì)胞（APC）形成抗原-組織相容性復(fù)合物（Ag-MHC complex）并提呈給受者T 淋巴細(xì)胞。 T 淋巴細(xì)胞上的抗原受體（TCR）接受APC 所提呈的抗原，并通過其上的CD3分子將此信號(hào)傳遞到T 淋巴細(xì)胞內(nèi)。 此為“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”的第一信號(hào)刺激，該階段即為“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”的識(shí)別階段。 除此之外，T 淋巴上的CD4、CD8 分 子 和APC 表 面的MHCII、MHCI 類 分子的配對(duì)、T 淋巴細(xì)胞與APC 之間的細(xì)胞粘附分子都可加強(qiáng)兩者的結(jié)合［2-3］。

2.2 活化階段 當(dāng)受者的T 淋巴細(xì)胞識(shí)別了APC 表面的MHC-抗原肽復(fù)合物后，APC 表面的B7 分子與T 細(xì)胞表面的CD28 分子結(jié)合，同時(shí)，T淋巴細(xì)胞活化合成白細(xì)胞介素（IL-2）等細(xì)胞因子，此為“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”的第二信號(hào)刺激。 IL-2 產(chǎn)生后可通過自分泌和旁分泌作用，與T 細(xì)胞上的IL-2 受體分子結(jié)合，促使T 淋巴細(xì)胞活化和增殖。 通過上述雙信號(hào)刺激，T 淋巴細(xì)胞最終分化為致敏性T 淋巴細(xì)胞或者效應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞［2］。

2.3 效應(yīng)階段 在IL-2 等細(xì)胞因子的作用下，T淋巴細(xì)胞活化并大量增殖。其中，一部分在中途停止，不再分化，成為記憶細(xì)胞，另一部分則持續(xù)增殖分化成致敏性T 淋巴細(xì)胞，包括CD8+T 細(xì)胞（細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，Tc），CD4+T 細(xì)胞（輔助性T 淋巴細(xì)胞，Th）和調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞（Tr）。其中Tc 細(xì)胞能夠與靶細(xì)胞結(jié)合釋放出絲氨酸二酯酶、 穿孔素等，導(dǎo)致供者移植物細(xì)胞的細(xì)胞液外流等反應(yīng)發(fā)生，最終對(duì)移植物起到殺滅作用。

在器官移植的細(xì)胞免疫理論中，移植物產(chǎn)生免疫排斥和丟失最主要就是發(fā)生了以上過程。 多年來，該理論已普遍應(yīng)用于醫(yī)學(xué)中，例如針對(duì)器官移植細(xì)胞免疫反應(yīng)開發(fā)新型免疫抑制劑，使得器官移植中的急性“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”的發(fā)生率逐漸降低［4］。然而，盡管多種藥物控制了細(xì)胞免疫的各個(gè)過程，排斥反應(yīng)仍然在器官移植中發(fā)生，它仍然是影響移植物長(zhǎng)期有功能存活的主要因素。可見，器官移植發(fā)生的免疫排斥不僅僅是“細(xì)胞性排斥”，由此，近年來人們逐漸將視角擴(kuò)展至器官移植產(chǎn)生的體液免疫，打破陳規(guī)，積極探索器官移植中的體液免疫現(xiàn)象。

3 器官移植排斥反應(yīng)發(fā)生的體液免疫理論

器官移植的體液免疫理論直至近年來才逐漸被醫(yī)學(xué)界重視，Medawar 的學(xué)生Terasaki 是器官移植體液免疫理論的堅(jiān)定支持者，他認(rèn)為支持體液免疫理論不是對(duì)Medawar 的抨擊，而是更新，并相信其導(dǎo)師如果活在今日，也會(huì)將以往具有的觀點(diǎn)更新［5］。 器官移植的體液免疫理論認(rèn)為導(dǎo)致受者產(chǎn)生移植物排斥的關(guān)鍵是抗體，近年來，關(guān)于器官移植中抗體導(dǎo)致移植物丟失的研究逐漸增多，其中，針對(duì)HLA 抗原產(chǎn)生的抗體導(dǎo)致器官移植失敗的研究愈趨成熟，而非HLA 抗體產(chǎn)生的排斥反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)。

3.1 針對(duì)HLA 抗原產(chǎn)生的HLA 抗體導(dǎo)致移植失敗 HLA 抗原稱為人類白細(xì)胞抗原，也被稱為組織相容性抗原、移植抗原和組織抗原。需要注意的是，HLA 抗原不是白細(xì)胞所特有的抗原，人體其他許多組織都有HLA 抗原［6］，它是人類主要組織相容性抗原。 HLA 抗原具有多態(tài)性，特定的人體具有特定的HLA 抗原，器官移植的體液免疫理論就是基于此而發(fā)展起來的［7］，即HLA 抗原不同的個(gè)體間進(jìn)行器官移植會(huì)導(dǎo)致“體液性排斥反應(yīng)”的發(fā)生。近年來，越來越多的研究證據(jù)證明了此觀點(diǎn)，例如：在腎移植后，15 位發(fā)生細(xì)支氣管閉塞的排斥患者中有10 位被檢測(cè)到了HLA 抗體的產(chǎn)生，而12 位未發(fā)生細(xì)支氣管排斥的患者，體內(nèi)沒有檢測(cè)到HLA 抗體的產(chǎn)生［8］。 在826 例發(fā)生腎移植免疫排斥反應(yīng)的患者中有96%的人群出現(xiàn)了抗體［7］。 另外，研究也說明，抗體不僅與腎移植具有相關(guān)性，也與心臟移植、肺移植和肝移植產(chǎn)生的慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)［4］。

3.2 非HLA 抗體導(dǎo)致移植物失去功能 在體液免疫理論中，HLA 被認(rèn)為是導(dǎo)致器官移植失敗的主要原因，但研究發(fā)現(xiàn)，除HLA 抗體外，還有許多非HLA 抗體能和內(nèi)皮細(xì)胞抗原相互作用而參與抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，例如：血管緊張素Ⅲ型受體抗體是移植物失功的危險(xiǎn)因素。類似導(dǎo)致“體液性排斥反應(yīng)”的非HLA 抗體不斷被發(fā)現(xiàn)，例如聚集蛋白、波形蛋白、凝集素內(nèi)皮因子、Fms 樣酪氨酸激酶3 配體、細(xì)胞間黏附因子等［9］。

綜上所述，器官移植中抗體介導(dǎo)的“體液性排斥反應(yīng)”的確不容忽視。甚至在一些特定的器官移植研究中認(rèn)為導(dǎo)致移植失敗的主要原因可能是抗體，例如：腎移植中，由抗體介導(dǎo)的急性體液免疫排斥反應(yīng)被認(rèn)為是移植腎功能失去的主要原因，急性“體液性排斥反應(yīng)”會(huì)使受體發(fā)生微血管炎，腎小球炎和管周毛細(xì)血管炎。除此之外，急性體液免疫排斥還可延展為慢性移植物損傷，對(duì)受者造成極大傷害［10］。 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，針對(duì)器官移植的“體液性排斥反應(yīng)”已經(jīng)有了一些預(yù)防和應(yīng)對(duì)方法，對(duì)器官移植“體液性排斥反應(yīng)”有較好的抵抗效果，例如：術(shù)前進(jìn)行HLA 配對(duì)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)受者體內(nèi)的DSA 抗體（供者特異性抗體）指標(biāo)［4］，采用藥物抑制受者體內(nèi)的T 淋巴細(xì)胞依賴抗體反應(yīng)，通過血漿置換清除循環(huán)HLA 抗體，利用IVIG（靜脈輸注免疫球蛋白）抑制抗體，清除B 淋巴細(xì)胞等［11］，由此可見，器官移植的“體液性排斥反應(yīng)”的確存在，“體液性排斥反應(yīng)”也是器官移植產(chǎn)生排斥的免疫學(xué)原因。

4 “體液性排斥反應(yīng)”與“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”共同作用

器官移植發(fā)生的免疫排斥反應(yīng)是相當(dāng)復(fù)雜的，以往認(rèn)為導(dǎo)致器官移植排斥和失敗的免疫學(xué)原因僅是因發(fā)生細(xì)胞免疫的觀點(diǎn)顯然不全面，需及時(shí)更新。根據(jù)近年的研究，器官移植排斥和失敗的主要原因是“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”和“體液性排斥反應(yīng)”共同作用的觀點(diǎn)已逐漸取得共識(shí)。 例如：Lefaucheur 將腎移植分為4 種類型，T 細(xì)胞介導(dǎo)的血管性排斥反應(yīng)、T 細(xì)胞介導(dǎo)的無血管炎排斥反應(yīng)、抗體介導(dǎo)的血管性排斥反應(yīng)、抗體介導(dǎo)的無血管炎排斥反應(yīng)［12］。 因此，發(fā)現(xiàn)器官移植的“體液性排斥反應(yīng)”，并不是將過去較成熟的器官移植產(chǎn)生“細(xì)胞性排斥反應(yīng)”的觀點(diǎn)直接丟棄，而是在此基礎(chǔ)上的拓展更新。

前文提到，在細(xì)胞免疫排斥發(fā)生的效應(yīng)階段，T 細(xì)胞活化并大量增殖形成Tc、Th、Tr。 事實(shí)上，Th 可分為Th1 和Th2 這2 種類型，Th2 型細(xì)胞主要作用于B 細(xì)胞，輔助B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而發(fā)揮“體液性排斥”的作用。 可見，正如體液免疫與細(xì)胞免疫是協(xié)調(diào)統(tǒng)一的整體，器官移植中，產(chǎn)生的“細(xì)胞性排斥”和“體液性排斥”同樣是統(tǒng)一且不可分割的。

5 建議

器官移植所面臨的免疫排斥問題作為高中生物學(xué)免疫調(diào)節(jié)一節(jié)中與社會(huì)聯(lián)系緊密的一部分，能夠引發(fā)學(xué)生興趣，提高學(xué)生生物學(xué)科學(xué)素養(yǎng)。然而，倘若僅從教材提供的幾個(gè)問題進(jìn)行教學(xué)，會(huì)降低這部分內(nèi)容對(duì)學(xué)生生物學(xué)科學(xué)素養(yǎng)的培養(yǎng)效果，并且，教師若堅(jiān)定認(rèn)為器官移植產(chǎn)生的排斥反應(yīng)是細(xì)胞免疫或心存疑惑，也會(huì)使這部分內(nèi)容的教學(xué)達(dá)不到最好的效果。 因此，針對(duì)此部分內(nèi)容，提出以下建議。

5.1 對(duì)教材編寫的建議 器官移植所面臨的免疫排斥問題作為一部分內(nèi)容被收入免疫調(diào)節(jié)一節(jié)中加強(qiáng)了科學(xué)、技術(shù)、社會(huì)之間的聯(lián)系，能夠提高學(xué)生的生物學(xué)科學(xué)素養(yǎng)，但是這部分內(nèi)容未對(duì)導(dǎo)致器官移植發(fā)生排斥的免疫學(xué)原因做深入探討，造成教師困擾的同時(shí)也與現(xiàn)階段科學(xué)研究脫節(jié)。在醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，這部分內(nèi)容是研究熱點(diǎn)，教材修訂時(shí)可以以課外探索、 資料閱讀等形式涉及這部分內(nèi)容，或提示學(xué)生課后進(jìn)行深入學(xué)習(xí)，這樣更加強(qiáng)了學(xué)生的STS 理念，同時(shí)，對(duì)器官移植免疫研究歷史的探索也能讓學(xué)生感受到科學(xué)是發(fā)展的，有益于提升其科學(xué)本質(zhì)觀。

5.2 對(duì)教師教學(xué)的建議 教師在教授這部分內(nèi)容時(shí)，可引導(dǎo)學(xué)生了解器官移植排斥反應(yīng)的探索歷程。這樣不僅能完成書本現(xiàn)有內(nèi)容，也能讓學(xué)生深入了解導(dǎo)致器官移植產(chǎn)生排斥反應(yīng)的綜合原因等科學(xué)知識(shí)，與此同時(shí)，學(xué)生也能通過探索科學(xué)歷史理解到科學(xué)是不斷發(fā)展進(jìn)步的，科學(xué)本質(zhì)觀得到提升。