甲型肝炎的流行病特征及甲肝疫苗的保護(hù)效果研究進(jìn)展

韓思陽

（長春生物制品研究所有限責(zé)任公司，吉林長春 130062）

1 甲型肝炎的流行病學(xué)特征

甲肝病毒（HAV）是甲型肝炎的傳染源，于1973年由Feinstone等應(yīng)用免疫電鏡方法在急性肝炎患者的糞便中發(fā)現(xiàn)。1992年時，美國的Robertson等人提出了HAV基因分型的概念，他們將HAV分為了7個基因型，分別是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型。其中，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型以及Ⅶ型均是來自于人類，而Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型則是來自于猿猴。在2002年時，Pérez-Sautu等則對種系研究進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化，將HAV基因型重新進(jìn)行了劃分，分為了6個基因型，將原來的Ⅶ型重新命名為ⅡB亞型。在該基因分型中，Ⅰ～Ⅲ型為人源基因型，而Ⅳ～Ⅵ則是猴源基因型。其中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型又分別劃分出了A、B兩個亞型[1]。

甲型肝炎病毒可以通過身體的密切接觸傳染，有時也會因為食用帶有HAV的食物或飲用了帶有HAV的水而傳染。

最典型的例子發(fā)生在1988年初的上海，由于當(dāng)?shù)鼐用裣矏鄢缘拿赖蓉愵愃a(chǎn)品受到甲型肝炎病毒的污染，造成全市甲型肝炎暴發(fā)流行。在流行的高峰期，每天發(fā)病人數(shù)高達(dá)1.9萬人，不僅全市醫(yī)院都住滿了肝炎病人，甚至一些工廠庫房和學(xué)校教室都改建成臨時隔離病房。在短短的5個月內(nèi)，導(dǎo)致全市30多萬人發(fā)病，死亡47人，成為醫(yī)學(xué)史上最大的一次甲型肝炎爆發(fā)流行，直接經(jīng)濟(jì)損失至少5億元。

1997—2004年，大連某醫(yī)院共收治了12921例甲型肝炎患者[2]，發(fā)病年齡集中在21～40歲（占86%），原因是該年齡段的人群社會交往多，增加了感染的機率。發(fā)病時間集中在2—7月（占82.2%），這正是沿海旅游的黃金季節(jié)，特別是水產(chǎn)品如蛤類、牡礪、泥蠓、蟹等，在甲型肝炎傳播中起主要作用，職業(yè)人群分布在無業(yè)游民，占64.8%，這些人群外餐機率多，衛(wèi)生習(xí)慣和自我保護(hù)意識差。

吸毒人員也是甲型肝炎的高危易感人群。有調(diào)查者以整群抽樣及問卷方式調(diào)查女性吸毒人員320名，收集有關(guān)資料并采集血液標(biāo)本320份，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定甲肝抗-HAV，用Χ2分析和Logistic多因素分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)320名女性吸毒人員中檢出抗-HAV陽性223名，總感染率為69.69%[3]。以問卷的方式調(diào)查男性吸毒人員452名，收集有關(guān)資料并采集血標(biāo)本452份。用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA法），檢測血清中抗-HAV。452名男性吸毒人員中檢出抗-HAV陽性291人，總感染率為64.8%[4]。

甲型肝炎與戊型肝炎有同樣的傳播途徑—糞口途徑，有報道稱二者可同時感染并爆發(fā)流行。2004年8月12日—2004年9月13日，漯河市郾城縣孟廟鎮(zhèn)潘莊村、攔河劉村、王店村這三個行政村之中相繼有20例2～10歲兒童出現(xiàn)了食欲不振、乏力、發(fā)熱、皮膚及鞏膜黃染、尿色發(fā)黃等多種癥狀。漯河市疾病預(yù)防控制中心通過流行病學(xué)調(diào)查以及實驗室檢測分析證實了該疫情是由甲型肝炎和戊型肝炎混合所導(dǎo)致的[5]。

有報道稱，甲型肝炎亦可通過血液傳播和垂直傳播，尚待進(jìn)一步研究。甲型肝炎發(fā)病率高，迄今仍是全世界普遍的公共衛(wèi)生問題，全球年發(fā)病患者數(shù)約140萬，實際病例則是報告數(shù)的3～10倍[6]。

2 甲肝疫苗的保護(hù)效果

我國使用的甲肝疫苗分為兩種，即減毒活疫苗和滅活疫苗。

2.1 甲肝減毒活疫苗

減毒活疫苗株分為L-A-1株和H2株。1992年，長春生物制品研究所有限責(zé)任公司獲L-A-1株（液體疫苗）新藥證書和試生產(chǎn)文號，1996年獲正式生產(chǎn)文號。疫苗對50萬兒童接種觀察，保護(hù)率96.85%。2000年，針對液體疫苗穩(wěn)定性差的弱點，又獲批凍干疫苗的生產(chǎn)文號，疫苗接種第1個月，血清抗體陽轉(zhuǎn)率98%，第2個月血清抗體陽轉(zhuǎn)率100%[7]。浙江醫(yī)科院（現(xiàn)為普康公司產(chǎn)品）研制的H2株甲肝疫苗，1992年上市，人體接種2個月和15年血清抗體陽轉(zhuǎn)率分別為98.5%和81.3%。國產(chǎn)減毒活疫苗的保護(hù)效果及應(yīng)用策略被列為國家八五和九五攻關(guān)項目，獲國家科技進(jìn)步二等獎[8]。疫苗的保護(hù)率為97.5%。

2.2 甲肝滅活疫苗

1991年，葛蘭素史克公司研制的甲肝滅活疫苗在歐洲上市，1995年獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入國際市場，商品名為賀福立適（Havrix)。1995年，美國默沙東公司的維康特（VAQTA）、法國賽諾菲巴斯德公司的巴維信（AVAXIM）先后進(jìn)入國際市場，研究數(shù)字顯示：疫苗接種后十年后，血清陽轉(zhuǎn)率99.09%[9]。

甲肝滅活疫苗國內(nèi)目前有兩個生產(chǎn)廠家，一是北京科興生物生產(chǎn)的孩爾來福（商品名），另一個是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物研究所生產(chǎn)的維賽瑞安（商品名）。兩家疫苗使且的毒株及細(xì)胞系均為我國自主研發(fā)。細(xì)胞佐劑為氫氧化鋁Al（OH）3[10]。一項評估孩爾來福疫苗的結(jié)果顯示，接種一劑血清陽轉(zhuǎn)率為幼兒94.44%、小學(xué)生97.85%、中學(xué)生98.75%、成人100%。

2.3 甲肝疫苗接種的必要性

中國自2008年5月將甲肝疫苗納入國家一類計劃免疫項目，疫苗接種對象為18個月至6歲兒童[8]。廣西的一份調(diào)查顯示：甲肝發(fā)病率由2004年的4.56/10萬下降至2015年的1.53/10萬。15～50歲的人群發(fā)病居多，男女發(fā)病比率為2.23∶1，職業(yè)人群分布為工人和農(nóng)民[11]。來自江西贛州的一份流行病調(diào)查報告顯示，甲肝發(fā)病率由2007年的7.85/10萬降至2015年的0.65/10萬[12]。江蘇省一份調(diào)查報告這樣描述的甲肝的流行病特征：兒童和青少年發(fā)病率低，老年人仍較高，病例中農(nóng)民比例最多，其次是工人和民工。男女發(fā)病比率為1.86∶1[13]。綜上，甲型肝炎納入計免項目，是國家對防病滅病的重要舉措。接種疫苗的人群發(fā)病率明顯降低，彰顯了疫苗接種的魅力。應(yīng)該看到，中老年人發(fā)病率抬頭，尤其是男性多于女性，暴露了這些人群是疫苗接種的逃逸者，尚未得到疫苗的保護(hù)。男性從事的體力勞動較女性多，特別是農(nóng)民和農(nóng)民工經(jīng)常風(fēng)餐露宿，極易通過糞-口途徑感染甲肝病毒。這應(yīng)是發(fā)病率居多的緣由之一。

日常生活中人們有很多誤解，認(rèn)為只要切斷糞口途徑、注意飲食衛(wèi)生和公共衛(wèi)生，就可以預(yù)防甲肝，沒必要接種甲肝疫苗。其實，甲肝病毒傳染性強、生存能力也強，可通過很多途徑帶入體內(nèi)。一般環(huán)境中，甲肝病毒可存活1個月，在水生貝類里能存活3個月左右。甲型肝炎病毒侵入人體后，短時間內(nèi)即可在肝臟大量復(fù)制，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，嚴(yán)重者可危及生命?？箵粼摬硪u最有效、最可靠的辦法是接種疫苗。

3 新型甲肝疫苗展望

研究較為廣泛的是聯(lián)合疫苗，甲、乙肝聯(lián)合疫苗在國外已經(jīng)上市。國內(nèi)正在研制的大多為減毒活疫苗的聯(lián)合疫苗。如甲肝-腮腺炎聯(lián)合疫苗、甲肝-麻疹-水痘聯(lián)合疫苗。聯(lián)合疫苗的優(yōu)勢是可減少免疫的針次、達(dá)到一次免疫預(yù)防多病的目的。此外聯(lián)合疫苗其抗體持久性長于單一疫苗。

前瞻性甲肝疫苗有望為基因工程疫苗，即重組與野生病毒相似的抗原決定簇[14]，Rosen[15]利用基因重組技術(shù)將HAV基因組克隆到桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中，制備了HAV病毒顆粒。該病毒顆粒免疫動物可產(chǎn)生中和HAV抗體。病毒的衣殼蛋白基因在真核表達(dá)系統(tǒng)中都能夠有效地實現(xiàn)自我組裝，形成的病毒空顆粒具有高度的免疫原性。2011年，CHUNG等利用基于甜菜曲頂卷葉病毒的復(fù)制形載體在煙葉中成功表達(dá)出HAV的VPI-Fe的重組嵌合蛋白具有較好的免疫原性，2014年，JANG等通過大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)成功表達(dá)出源自HAV衣殼蛋白VPI的重組蛋白，通過免疫原性實驗證明，該重組蛋白不僅可產(chǎn)生特異性抗體IgG，還可誘導(dǎo)脾細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ和IL-4。綜上，通過基因工程方法制備HAV基因工程疫苗，或許是可行的，但由于抗原蛋白高度依賴空間構(gòu)像，表達(dá)出來的抗原蛋白可能在蛋白結(jié)構(gòu)上存在一些差異，從而會出現(xiàn)抗原性較弱的現(xiàn)象[16]，這是攻關(guān)的瓶頸。因基因工程疫苗對人體的傷害會遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)病毒疫苗，從保證易感人群健康的角度看，它終究會取代傳統(tǒng)疫苗。

4 結(jié)語

中國地域遼闊、人口眾多。隨著改革開放和人民生活水平的提高，群體聚餐的情況大幅度增加。近幾年，很多工廠、公司、機關(guān)還開設(shè)了午餐，街頭、巷尾到處可見燒烤、小吃，如不注意公共衛(wèi)生就會給甲肝流行以可乘機會。地震、洪澇等自然災(zāi)害，更易造成甲型肝炎發(fā)生爆發(fā)流行。有鑒于此，應(yīng)該重視甲肝的流行病特征。舉全民之力消滅甲肝病毒的傳染源、切割其糞-口的傳播途徑，重中之重是強化兒童及易感人群疫苗接種的覆蓋率，讓甲型肝炎在我們的生活中逐漸消失。