表觀遺傳學(xué)的作用機(jī)制及其與經(jīng)典遺傳學(xué)的異同

惠瑞敏，王小榮，朱文婷

（咸陽師范學(xué)院，陜西咸陽 712000）

隨著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和中心法則的提出，分子遺傳學(xué)邁入一個(gè)新的階段。人們普遍認(rèn)為，決定生物表型效應(yīng)的關(guān)鍵在于DNA分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)，這種一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變有時(shí)會(huì)導(dǎo)致生物產(chǎn)生可遺傳的變異。但近年來的研究結(jié)果似乎對經(jīng)典遺傳學(xué)提出了挑戰(zhàn)，尤其是“表觀遺傳學(xué)”的提出：即在DNA分子結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變的情況下，一些修飾也可以引起生物的性狀發(fā)生可遺傳變異?？梢姡虻谋磉_(dá)不僅由DNA序列即一級(jí)結(jié)構(gòu)決定，同時(shí)序列上的一些修飾如DNA甲基化、蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA等也會(huì)影響性狀的表達(dá)[1-2]。

1 表觀遺傳學(xué)的作用機(jī)制

1.1 DNA甲基化

甲基化是DNA表觀修飾中最主要的作用機(jī)制，主要通過調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞的分化與發(fā)育等過程來維持基因組的穩(wěn)定性[3-4]。DNA甲基化是指甲基基團(tuán)在甲基化酶的催化作用下發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程。GC二核苷酸是主要的甲基化位點(diǎn)，其中C在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，甲基化為5-甲基胞嘧啶。DNA的甲基化對人類健康具有重要的影響，（1）導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，如GC島的胞嘧啶甲基化之后會(huì)影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列的特異性結(jié)合，從而導(dǎo)致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活、同時(shí)使DNA的修復(fù)基因喪失功能，導(dǎo)致正常細(xì)胞的生長代謝等過程紊亂及無法修復(fù)DNA損傷等，因此甲基化與腫瘤的發(fā)生具有密切關(guān)系，如胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤的發(fā)生通常都伴隨著抑癌基因GC島的甲基化。（2）甲基化與生物個(gè)體的衰老具有某種相關(guān)性，例如有人指出全基因組DNA甲基化在駝背大馬哈魚中隨著年齡的增加而減少、大腦和心臟中的胞嘧啶甲基化隨著年齡的增加而減少、變異的老鼠組織和人的支氣管上皮細(xì)胞的甲基化隨著年齡的增加逐漸減少，同樣，人的白細(xì)胞的甲基化水平也隨著年齡的增加而減少[5]。

1.2 蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾

新合成的蛋白質(zhì)必須經(jīng)過一次或多次,翻譯后修飾才能具有一定的生物活性，即蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾，其中最主要的是組蛋白的共價(jià)修飾。而組蛋白的共價(jià)修飾中，又以由乙?；复呋囊阴；腿ヒ阴；复呋瓿傻娜ヒ阴；癁橹鱗6]。乙?；^程與基因的活化有關(guān)，乙?；缚梢宰鳛檩o激活因子調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞分裂周期，而去乙酰化與基因失活有關(guān)，因?yàn)槿ヒ阴；笗?huì)導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異、同時(shí)與基因沉默、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和增殖以及細(xì)胞凋亡相關(guān)。

1.3 染色質(zhì)重塑

染色體是遺傳物質(zhì)的載體，是由146bp的DNA結(jié)合組蛋白八聚體成為念珠狀的核小體組成，而這種緊密結(jié)合的核小體卻為基因的表達(dá)設(shè)置了障礙。因此必須通過染色質(zhì)重塑來打破這一障礙，即通過某種方式使得緊密壓縮的染色質(zhì)細(xì)絲解螺旋，改變其空間結(jié)構(gòu)，暴露位于啟動(dòng)子區(qū)的順式作用元件，便于其與反式作用因子的結(jié)合，從而提高基因的轉(zhuǎn)錄活性。

1.4 非編碼RNA調(diào)控

非編碼RNA是指不被翻譯為蛋白質(zhì)但又是蛋白質(zhì)翻譯過程中必不可少的組分，如tRNA、rRNA等，這些RNA能夠調(diào)控基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成，因而在表觀遺傳調(diào)控中是重要的作用機(jī)制[7]。非編碼RNA按照序列長度可分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在整個(gè)染色體水平發(fā)揮順式調(diào)節(jié)作用，而短鏈RNA主要在基因組水平對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[8]。

以上四種修飾并不是孤立存在的，往往同時(shí)出現(xiàn)并伴有一定程度相關(guān)性。例如，DNA的甲基化、組蛋白甲基化及染色質(zhì)的折疊狀態(tài)往往會(huì)抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性；相反，DNA的去甲基化、組蛋白的乙酰化和染色質(zhì)折疊狀態(tài)的開啟，則會(huì)促使基因的轉(zhuǎn)錄，提高基因的轉(zhuǎn)錄活性；又例如染色質(zhì)的重塑和組蛋白的去乙?；窍嗷ヒ蕾嚨模珼NA的甲基化可能需要組蛋白去乙酰化酶活動(dòng)或染色質(zhì)重塑中的成分參與，組蛋白去乙?；府a(chǎn)生序列特異性的轉(zhuǎn)錄抑制因子可能不僅僅作用于甲基化相關(guān)的位點(diǎn)，類似的乙酰化和甲基化介導(dǎo)的抑制作用也可能單獨(dú)發(fā)揮功能[9]。

2 與經(jīng)典遺傳學(xué)的異同

比較表觀遺傳學(xué)與經(jīng)典遺傳學(xué)不難發(fā)現(xiàn)，二者具有許多共同之處，（1）表觀遺傳修飾在DNA堿基序列未發(fā)生改變的情況通過一些修飾作用也會(huì)使得生物的性狀發(fā)生可遺傳的變異。（2）表觀遺傳修飾也會(huì)受到環(huán)境的影響，從而引起基因突變。區(qū)別在于表觀遺傳學(xué)究其根本DNA的序列沒有發(fā)生改變，只是由于一些修飾機(jī)制改變了基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而使得生物的性狀發(fā)生了改變，并且這種改變是可逆的；而經(jīng)典遺傳學(xué)則由于染色體的交換與重組使得DNA的序列發(fā)生了改變，從而改變生物的性狀，這種改變是不可逆的。

近年來，隨著表觀遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，其分子機(jī)制的揭示被證明與許多疾病的發(fā)生密不可分，因此表觀遺傳學(xué)的發(fā)展為人類醫(yī)學(xué)研究和疑難病癥的治療具有重要作用。