靈芝多糖降血糖機(jī)制的研究進(jìn)展

劉亞萍，張澤生，2，3，*，李雨蒙，張文菱子，王夢(mèng)

（1.天津科技大學(xué)食品工程與生物技術(shù)學(xué)院，天津300457；2.天津科技大學(xué)食品工程與生物技術(shù)學(xué)院，食品營養(yǎng)與安全教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300457；3.天津食品安全低碳制造協(xié)同創(chuàng)新中心，天津300457）

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的慢性代謝疾病，主要特征為高血糖，由胰島素分泌不足或胰島素作用障礙所致，包括I型和II型兩種[1]。I型糖尿病為少年發(fā)病型，是胰島素分泌絕對(duì)不足引起的。II型糖尿病為成年發(fā)病型，占糖尿病病例的90%以上，是胰島素分泌缺陷或胰島素功能障礙引起的[2]。糖尿病通常還伴隨著多種并發(fā)癥，如冠心病、腦血管和外周血管病變、腎病和視網(wǎng)膜病變、糖尿病骨質(zhì)疏松等[3]。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活水平的提高及人均壽命的延長(zhǎng)，糖尿病發(fā)病率迅速增長(zhǎng)，已成為世界各國越來越嚴(yán)重的一個(gè)公共衛(wèi)生問題[4]。我國雖是世界上糖尿病患病率較低的國家，但糖尿病患者的人數(shù)已居世界第二位（僅次于美國），增長(zhǎng)速度驚人[5]。目前，糖尿病及其并發(fā)癥的治療效果并不理想，常規(guī)降糖藥物具有低血糖、血糖波動(dòng)大、胃腸道反應(yīng)等多種副作用，且造價(jià)較高[6]。因此，開發(fā)新型、安全、高效的降血糖藥物和保健食品，對(duì)于預(yù)防和改善糖尿病，延緩其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

靈芝（ganoderma lucidum），又名芝草、菌靈芝、木靈芝、赤芝、鐵菌等，是多孔菌科真菌靈芝的干燥子實(shí)體[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，靈芝是滋補(bǔ)強(qiáng)身、扶正固本的珍貴藥品，長(zhǎng)期服用有輕身延年益壽之功效[8]。近年來，國內(nèi)外大量研究表明，靈芝多糖是靈芝的有效成分之一，其種類很多，有水溶性多糖、酸性多糖和堿性多糖[9]。目前，已分離得到的靈芝多糖有200多種，主要以雜多糖形式存在。其中大部分為β型葡聚糖，少數(shù)為α型葡聚糖[10]。單糖組成主要包括：巖藻糖、木糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、葡萄糖酸、半乳糖酸、葡萄糖胺、半乳糖胺等[11]。一些藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖在免疫調(diào)節(jié)、抗輻射、抗衰老、降血糖以及抑菌抑癌等方面有著極其重要的生理作用[12-16]。本文主要針對(duì)靈芝多糖的降血糖機(jī)制做了簡(jiǎn)要概述。

1 提高胰島素水平，降低血糖含量

糖尿病的持續(xù)高血糖狀態(tài)，可導(dǎo)致血液中葡萄糖醛基或酮基與體內(nèi)蛋白質(zhì)分子中賴氨酸或羥賴氨酸的ε-氨基進(jìn)行非酶糖基化反應(yīng)[17]。長(zhǎng)期的高血糖還會(huì)引起全身多系統(tǒng)的代謝障礙，導(dǎo)致大血管和微血管病變[18]。高血糖時(shí)超氧化物的產(chǎn)生也會(huì)使得多元醇通路和相關(guān)蛋白激酶等激活[19]，引起細(xì)胞功能紊亂，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此控制血糖是預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的首要任務(wù)。靈芝多糖可以依據(jù)機(jī)體內(nèi)血糖濃度的高低，有效調(diào)節(jié)胰島素分泌，長(zhǎng)久維持血糖的穩(wěn)定，預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展[20]。

單峰[21]等將24只大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、妊娠期糖尿病模型組、靈芝多糖治療組。分別檢測(cè)其0、7、14 d空腹血漿血糖和胰島素水平。結(jié)果顯示：靈芝多糖治療組大鼠空腹血糖明顯降低，胰島素水平顯著增高（P＜0.01）。從而得出結(jié)論：靈芝多糖具有緩解妊娠期糖尿病的作用，其機(jī)制可能和上調(diào)胰島素水平有關(guān)。羅佳等[22]采用經(jīng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，觀察靈芝多糖對(duì)2型糖尿病大鼠心肌組織中晚期糖基化終級(jí)產(chǎn)物及其受體表達(dá)的影響，探討其防治糖尿病大鼠心肌病變的作用機(jī)制。研究結(jié)果表明：靈芝多糖可有效降低血糖、升高血漿胰島素水平，抑制心肌組織中晚期糖基化終級(jí)產(chǎn)物及其受體的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)其保護(hù)糖尿病大鼠心肌健康的作用。鄭麗等[23]利用高糖高脂飲食建立2型糖尿病大鼠模型，研究靈芝多糖對(duì)其心肌纖維化的保護(hù)作用。結(jié)果顯示：中、高劑量的靈芝多糖可顯著提高2型糖尿病大鼠胰島素水平，降低血糖含量，增強(qiáng)體內(nèi)過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，明顯改善心肌交聯(lián)程度，有效預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。Schwede F等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體，在多種細(xì)胞第二信使的參與下，激活并增加蛋白激酶A、蛋白激酶B和磷脂酰肌醇激酶3，提升胞內(nèi)環(huán)腺苷酸濃度，抑制細(xì)胞鉀離子通道，引起胞外鈣離子內(nèi)流，從而提高機(jī)體胰島素水平，降低血糖含量。

2 降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，修復(fù)胰島損傷

糖尿病患者體內(nèi)普遍存在著氧化機(jī)制的代謝紊亂，主要表現(xiàn)為各種抗氧化酶活性低下、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、自由基清除障礙等[25]。高糖環(huán)境還會(huì)造成體內(nèi)活性氧連鎖反應(yīng)，在一定程度上促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。預(yù)防和治療糖尿病，可以從病源著手，干預(yù)氧化應(yīng)激，消除病因，恢復(fù)血糖、血脂水平；也可以從病理著手，阻斷氧化應(yīng)激發(fā)生、清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物等[26]。靈芝多糖可通過有效的抗氧化作用，顯著降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，修復(fù)胰島損傷，改善胰島β細(xì)胞功能，從而調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平。

唐志剛等[27]通過高脂飼料聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素所誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠模型，研究靈芝多糖的降血糖機(jī)制。結(jié)果顯示：靈芝多糖可有效提高血清和胰腺中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，顯著降低一氧化氮和丙二醛水平。經(jīng)HE染色等形態(tài)學(xué)檢測(cè)顯示靈芝多糖還能明顯減輕2型糖尿病大鼠胰島萎縮，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)目。楊斌等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)：一方面，靈芝多糖可以顯著提高由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰腺酶促防御體系中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶濃度，從而恢復(fù)機(jī)體內(nèi)的防御平衡，減少自由基的產(chǎn)生，保護(hù)胰腺組織免受鏈脲佐菌素引起的病變和損傷。另一方面，靈芝多糖還可以通過下調(diào)胰腺組織內(nèi)的一氧化氮合成酶基因表達(dá)水平，減少一氧化氮的釋放，最終減少因過量一氧化氮而引起的胰腺細(xì)胞凋亡。馮艷等[29]研究靈芝多糖對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用及對(duì)糖尿病大鼠胸主動(dòng)脈氧化應(yīng)激的影響。結(jié)果表明，靈芝多糖可使糖尿病大鼠模型體內(nèi)過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著提高，血清總膽固醇和甘油三酯水平明顯降低。經(jīng)HE染色觀察，靈芝多糖高劑量組在光鏡下主動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，內(nèi)皮損傷、中膜增厚的情況有所改善。從而結(jié)論：靈芝多糖可減輕糖尿病大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，且有減輕脂質(zhì)過氧化作用，對(duì)糖尿病胸主動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有一定的預(yù)防作用。

3 改善胰島素抵抗

糖尿病患者往往伴隨著糖代謝的紊亂，體內(nèi)組織細(xì)胞對(duì)血糖利用能力降低，血脂代謝異常，血漿自由脂肪酸水平升高[30]，并以有毒的神經(jīng)酰胺、長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A及神經(jīng)鞘脂類形式堆積于肌肉、肝臟、胰腺和動(dòng)脈等處，導(dǎo)致胰島素受體的數(shù)量和活性降低，從而降低組織對(duì)胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗[31]。而胰島素抵抗又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能下降，患者的胰島素代償機(jī)制崩潰，最終發(fā)生Ⅱ型糖尿病[32]。靈芝多糖能夠有效改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，抑制糖異生作用，從而達(dá)到降血糖目的[33]。

滕寶松等[34]利用鏈脲佐菌素致糖尿病大鼠模型，探討靈芝多糖的降血糖機(jī)理。結(jié)果顯示：靈芝多糖可通過降低體內(nèi)肝臟和骨骼肌中蛋白酪氨酸磷酸酶的基因表達(dá)水平，降低骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酶活性，進(jìn)而調(diào)控胰島素受體β亞基的磷酸化水平，降低胰島素抵抗指數(shù)。另外，靈芝多糖還可以有效改善2型糖尿病大鼠體內(nèi)與代謝紊亂綜合癥相關(guān)的血脂生化指標(biāo)，如降低機(jī)體內(nèi)自由脂肪酸、甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，緩解胰島素抵抗。曹慧等[35]采用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠4周后，腹腔注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建立2型糖尿病大鼠模型，分組給予不同劑量靈芝多糖4周，觀察血糖及血清生化指標(biāo)。結(jié)果顯示：隨著靈芝多糖劑量的增大，其降血糖作用逐漸增強(qiáng)，且能顯著降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平，與陽性對(duì)照藥物格列苯脲相比，靈芝各劑量組降低血脂的作用略弱。推測(cè)其可能在一定程度上緩解了胰島素抵抗，增加了胰島素分泌指數(shù)。劉聰?shù)萚36]利用地塞米松聯(lián)合胰島素誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗，研究靈芝多糖對(duì)3T3-L1胰島素抵抗細(xì)胞模型磷脂酰肌醇激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的影響，探討靈芝多糖改善胰島素抵抗的分子機(jī)制。結(jié)果顯示，靈芝多糖可通過提高磷脂酰肌醇激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，參與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下3T3-L1細(xì)胞的葡萄糖代謝，改善3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗，使得細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取量明顯減少，從而達(dá)到降血糖目的。

4 增加糖代謝酶活性，加速葡萄糖分解

糖尿病患者長(zhǎng)期暴露于高血糖、高血脂環(huán)境下，使得葡萄糖生成和利用機(jī)制發(fā)生代謝紊亂，葡萄糖激酶活性存在缺陷，導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸酶過表達(dá)，從而破壞葡萄糖激酶對(duì)葡萄糖-6-磷酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化的抑制作用[37]。持續(xù)的內(nèi)分泌功能惡化改變了糖酵解酶和糖異生酶的活性，加劇了代謝紊亂，從而導(dǎo)致外周組織葡萄糖利用率降低[38]。靈芝多糖能夠增強(qiáng)葡萄糖代謝相關(guān)酶的活性，提高外周組織對(duì)糖的利用，加速葡萄糖的分解[39]。

張靈芝等[40]應(yīng)用四氧嘧啶誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型，隨機(jī)分組并給予不同劑量的靈芝多糖，觀察其血糖、胰島素和葡萄糖激酶等指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示：靈芝多糖可有效降低血糖含量，且隨著靈芝多糖劑量的增大，降血糖效果越發(fā)顯著。其可能機(jī)理是靈芝多糖能明顯增強(qiáng)葡萄糖激酶活性，促進(jìn)葡萄糖磷酸化，生成6-磷酸葡萄糖，加速葡萄糖的利用和肝糖原的合成。Seto[41]等利用肥胖型糖尿病小鼠來研究靈芝多糖水提物的藥理作用。研究表明，靈芝多糖水提物能夠通過抑制肝肽基因和肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達(dá)，降低血清葡萄糖的水平，從而改善2型糖尿病小鼠的血糖狀況。Hikino H[42]研究發(fā)現(xiàn)靈芝子實(shí)體多糖能增加正常小鼠和四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血漿胰島素水平，提高肝葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和葡萄糖-6磷酸脫氫酶的活性，降低肝6-磷酸葡萄糖和糖原合成酶的活性，但不影響己糖激酶和糖原磷酸化酶的活性，并通過強(qiáng)化參與肝臟糖代謝的各種關(guān)鍵酶的活性，加速葡萄糖代謝，從而達(dá)到降血糖目的。

5 討論與展望

綜上所述，靈芝多糖可通過提高胰島素水平，降低氧化應(yīng)激水平，改善胰島素抵抗，增強(qiáng)糖代謝酶活性等途徑來實(shí)現(xiàn)降血糖作用。由于糖尿病的病因較多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一靶點(diǎn)的化學(xué)藥物不易取得較為滿意的治療效果。目前大量實(shí)驗(yàn)報(bào)道已充分證實(shí)天然植物多糖對(duì)糖尿病具有較好的治療作用，同時(shí)副作用較少。因此，從植物多糖中探求新的天然抗糖尿病藥物將成為新的熱點(diǎn)，為尋找降血糖新藥開辟了一種新的途徑。而靈芝多糖降血糖作用靶點(diǎn)多，改善糖尿病癥狀明顯，還可增強(qiáng)糖尿病患者體質(zhì)，如果將其制品應(yīng)用于食品、保健品中，將會(huì)滿足糖尿病患者，開發(fā)前景非常廣闊。

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