基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療小兒厭食癥的用藥規(guī)律

張艷， 倪新強， 李康健， 許雙虹， 韓新民

（1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東深圳 518038；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120；3.南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京 210023）

小兒厭食癥是指小兒較長期食欲減退或食欲缺乏為主的癥狀?；純阂蚨喾N原因引起長期食欲不振，一般無其他不適。小兒厭食癥若長期得不到改善，可使患兒抗病能力低下，導致易患他病，甚至影響生長發(fā)育[1]。西醫(yī)認為兒童厭食多由微量元素缺乏、幽門螺旋桿菌感染、幼兒時期輔食添加不合理、不良飲食習慣等所致，治療方法以糾正微量元素缺乏、服用助消化劑、促胃動力藥物和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)制劑以及飲食運動指導為主[2]。中醫(yī)治療小兒厭食癥基于辨證論治原則，采取內(nèi)外兼治的方法，治療安全有效，易于被家長和患兒接受。多項研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療小兒厭食癥療效顯著[3]。中醫(yī)治療小兒厭食癥辨證分型多樣，中藥復方繁多，證型分類復雜。本研究通過搜集國內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫中收載的有關中藥治療兒童厭食的文獻，采用頻次分析、關聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘技術，對中藥治療兒童厭食的用藥規(guī)律進行深入挖掘，以期為中醫(yī)藥治療兒童厭食提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方式以主題詞=“兒童厭食”“小兒厭食癥”“幼兒厭食”and全文=“中醫(yī)”為檢索式，計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）及重慶維普全文數(shù)據(jù)（VIP）中有關中藥治療兒童厭食的文獻。檢索時間為各庫建庫時間至2020年12月。

1.2 文獻納入標準①明確診斷為小兒厭食癥，年齡在2~14歲之間。②單純中藥復方治療且具備完整的“理、法、方、藥”的經(jīng)驗總結(jié)。③中藥復方配合西藥或非藥物療法（非中藥療法與對照組必須一致）治療且治療組的療效優(yōu)于對照組的臨床對照試驗，臨床病例≥30例，療效評價總有效率≥70%，或采用其他療效指標且經(jīng)統(tǒng)計學方法證明有效。④同一文獻中對不同證型辨證治療的中藥復方，按不同方劑錄入；同一方劑、不同方名但組成完全相同的方劑，只以1篇計，取發(fā)表較早或論述較全面者。

1.3 文獻排除標準①中藥復方藥味不完整或療效不確切，或聯(lián)合西藥、針灸等多模式治療而無相應對照組的文獻；②重復發(fā)表的文獻；③綜述文章、個案報道、實驗研究；④厭食癥明確為器質(zhì)性疾病所致的患兒。

1.4 文獻數(shù)據(jù)的篩選及規(guī)范化處理中藥復方篩選、數(shù)據(jù)提取均由2位研究者獨立完成，對有疑問的文獻，通過討論解決。采用Excel 2016分別建立中藥復方（隨證或癥加減用藥不錄入）及藥物數(shù)據(jù)庫，包含作者、方名、證型、藥名、四氣五味、歸經(jīng)等信息。

以《中藥學》[4]為標準，參考《中華人民共和國藥典》[5]和《中華本草》[6]，對中藥名稱、功效分類和性味歸經(jīng)進行規(guī)范化處理。數(shù)據(jù)規(guī)范化處理如下：統(tǒng)一規(guī)范藥名，如將“龜板”統(tǒng)一為“龜甲”；同一中藥，采用不同中藥炮制方法，性能有較大差異者分別錄入，如生地黃、熟地黃，甘草、炙甘草等；同一中藥炮制方法、藥物作用部位不一樣，但功能差異不大者，按同一藥物處理，計為1味，如將“瓜蔞”“瓜蔞皮”統(tǒng)一錄入為“瓜蔞”。

數(shù)據(jù)量化：將每味中藥頻數(shù)及對應的性味、歸經(jīng)、功效采用二值量化處理，藥物按“有=1，無=0”賦值；凡一藥歸數(shù)經(jīng)、入數(shù)味者分別統(tǒng)計。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法采用統(tǒng)計軟件SPSS20.0對單味中藥及其性味歸經(jīng)、功效進行頻次分析；采用SPSSModeler 18.0的Apriori模塊對藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

初步檢索得到2 146篇文獻。依照納入和排除標準最后篩選得到文獻690篇，納入690首中藥復方，含單味藥265味。單味藥使用頻次合計為6 772次。

2.1 高頻藥物統(tǒng)計治療小兒厭食癥的690首中藥復方的265味藥物中，高頻次藥物（頻率≥10%）的中藥有27味，頻率居前的中藥依次為山楂、白術、麥芽、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、神曲、甘草、山藥、黨參、砂仁、蒼術、太子參、白芍等。結(jié)果見表1。

表1 治療小兒厭食癥復方的高頻次（頻率≥10%）藥物分布Table 1 Distribution of the high-frequency herbs（relative frequency≥10%）in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.2 藥物歸類分析參照《中藥學》[4]對265味藥物的功效進行歸類，共分為19類。補虛藥中以補氣藥、補陰藥、補血藥為主。將補虛藥中的補氣藥、補血藥、補陽藥、補陰藥作為不同功效歸類分別而論，消食藥總頻次最高。頻次居前的藥物類別依次為消食藥、補氣藥、理氣藥、化濕藥、清熱藥、利水滲濕藥、解表藥等，累積頻率占90.17%。結(jié)果見表2。

表2 治療小兒厭食癥復方的中藥功效類別頻次與頻率分布Table 2 Distribution of the frequency and relative frequency of the therapeutic-action categories for the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.3 藥性分析265味藥物使用頻次達6 772次，涉及9類藥性，以溫、平為主，其次為寒、微寒之性（二者頻次相近）；若將大寒、微寒并于寒，微溫并于溫，則藥物的“四氣”按頻次依次為溫、平、寒；熱性及大熱藥僅7味藥，占總頻率的0.47%。結(jié)果見表3。

表3 治療小兒厭食癥復方的中藥藥性頻次與頻率分布Table 3 Distribution of the frequency and relative frequency of the properties of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.4 藥味統(tǒng)計每味中藥可具有多種藥味及歸經(jīng)，但有主次之分，第一屬性起主要作用。265味藥物共涉及9種藥味。藥物的藥味第一屬性頻次（主味頻次）及總頻次最高的為甘味，其次為苦味、辛味。結(jié)果見表4。

表4 治療小兒厭食癥復方的中藥藥味頻次與頻率分布Table 4 Distribution of the frequency and relative frequency of the flavors of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.5 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計265味藥物的歸經(jīng)涉及十二經(jīng)脈，第一歸經(jīng)以脾經(jīng)、心經(jīng)的頻次最高，其次為肝經(jīng)、肺經(jīng)。總歸經(jīng)頻次以脾、胃、肺經(jīng)為主，肝、心、腎經(jīng)為次。結(jié)果見表5。

表5 治療小兒厭食癥復方的中藥歸經(jīng)頻次與頻率分布Table 5 Distribution of the frequency and relative frequency of the meridian tropism of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia

2.6 關聯(lián)規(guī)則分析關聯(lián)規(guī)則的支持度和置信度分別表示該規(guī)則（藥物組合）的頻率和強度。設置支持度≥15%，置信度≥80%，共得到17種藥物組合（見表6），涉及9種藥物，均為治療小兒厭食癥的常用藥物。置信度高而支持度低的藥物組合為重要復方關聯(lián)分析中具有特色和值得關注的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，在藥對挖掘方面意義較支持度大[7]。在置信度為90%的條件下，得到白術-砂仁-黨參等5條關聯(lián)規(guī)則（見表7）。

表6 治療小兒厭食癥復方的核心藥物組合關聯(lián)規(guī)則（支持度≥15%）Table 6 Distribution of the core herbal association rules of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia（support≥15%）

表7 治療小兒厭食癥復方的核心藥物組合關聯(lián)規(guī)則（置信度≥90%）Table 7 Distribution of the core herbal association rules of the herbs in the complex prescriptions for the treatment of infantile anorexia（confidence≥90%）

3 討論

3.1 高頻藥物分析頻次分析結(jié)果顯示，頻次居前的單味藥有山楂、白術、麥芽、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、神曲等，消食藥使用頻率最高，補氣藥使用頻率居其次，體現(xiàn)了小兒厭食癥的主要病機為脾胃虛弱，小兒脾常不足。研究發(fā)現(xiàn)，消食藥山楂、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等具有增強在體動物胃腸運動功能的作用[8]；白術的活性成分白術多糖可通過提高細胞鈣離子水平以促進細胞遷移和E-鈣黏蛋白表達，從而促進胃腸黏膜損傷修復[9]?；瘽袼?、理氣藥、利水滲濕藥也是治療厭食癥的主要藥物，化濕藥和利水滲濕藥物在祛濕的同時兼顧了健脾的作用。研究發(fā)現(xiàn)茯苓能改善脾虛大鼠的行為狀態(tài)，增強腸道的吸收功能，具有良好的改善脾虛作用[10]。各類藥物相互配伍使用，效果相得益彰，比如消食藥行氣導滯配伍補氣藥健脾益胃，可達到標本兼顧、消補并用的作用。從頻數(shù)分析可知，臨床上治療小兒厭食癥常用消食、補氣、理氣、化濕之法。

3.2 藥物性味歸經(jīng)分析治療小兒厭食癥的藥物的性味以溫平為主，是基于小兒稚陰稚陽的生理特性。過用寒涼或者大熱之品易導致兒童過寒過熱之偏性。過寒可損傷小兒本身不足之陽氣，有礙生長，易出現(xiàn)濕邪纏綿、體寒等；過熱則易致熱病，傷及陰分，同樣不利于生長。

藥物歸經(jīng)涉及十二經(jīng)脈，用藥第一歸經(jīng)以脾、心經(jīng)為最，而總歸經(jīng)頻次以脾、胃、肺經(jīng)為主，肝、心、腎經(jīng)次之。結(jié)合高頻藥物分析，其藥物歸經(jīng)特點與臨床治療小兒厭食癥首重補氣藥（多先入脾肺經(jīng)）、消食化濕理氣藥（多先入脾胃、肝經(jīng)）、利水滲濕藥（多先入脾經(jīng)）相關。補氣、消食、化濕藥均入脾胃經(jīng)，與厭食癥病位主要在脾胃，脾為后天之本，以及小兒脾常不足理論相符合；同時選取入肝經(jīng)的理氣藥物疏肝理氣，符合小兒“肝常有余”的生理特點。眾多醫(yī)家認為小兒厭食癥多見脾弱肝旺、肝木橫逆克脾土之證，加之家長嬌縱，稍拂其意，則患兒心煩氣躁，常致肝脾不和而厭食[11-12]。故在治療選藥中，需目的明確，針對主要病位，治病求本。

3.3 藥物關聯(lián)規(guī)則分析通過數(shù)據(jù)挖掘，得到白術-黨參、白術-甘草-茯苓、白術-黨參-茯苓、白術-黨參-陳皮等常用藥物組合。白術-黨參健脾益氣，白術-甘草-茯苓健脾益氣利濕，白術-黨參-陳皮健脾益氣理氣，山楂-麥芽-神曲消食導滯。其他藥物組合大部分具有健脾益氣、理氣化濕之功效。在置信度為90%時，后項以白術為主，提示白術為治療厭食的核心藥物，前項以砂仁、黨參、茯苓、甘草、神曲、麥芽、山藥為主。對前后項藥物進行分析，結(jié)果提示治療小兒厭食癥的藥物以四君子湯為主方加減。實驗研究證明，黨參、白術、茯苓、甘草組成的四君子湯能通過保護胃黏膜細胞，調(diào)整胃腸激素的分泌，促進胃腸道對葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，繼之改善機體的物質(zhì)能量代謝而發(fā)揮對機體整體的調(diào)節(jié)效應[13]。

本研究對小兒厭食癥中藥治療的用藥規(guī)律進行了數(shù)據(jù)挖掘。頻數(shù)分析揭示了治療小兒厭食癥的常用藥物、性味歸經(jīng)，關聯(lián)規(guī)則分析反映了復方中配伍常用、穩(wěn)定的藥物組合。本數(shù)據(jù)挖掘從客觀上量化地反映了中醫(yī)治療小兒厭食癥的用藥規(guī)律，可為臨床用藥提供參考。但因本研究未對厭食癥不同證型進行分析及分型論治，故今后將深入挖掘及分析小兒厭食癥相關證型規(guī)律，以更好地指導臨床用藥。