PHPV 融合因子對于治療人乳頭瘤病毒感染的作用機(jī)制

魏啟明

1.中華生物醫(yī)藥研究院 香港 391375

2.美國納米醫(yī)學(xué)研究院 美國華盛頓 21402

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1、人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）是一類特異感染人皮膚及粘膜的雙鏈環(huán)狀DNA病毒，呈球形，直徑約55nm，由蛋白質(zhì)外殼及核酸內(nèi)核組成。據(jù)目前數(shù)據(jù)證明，宮頸癌是世界上女性高發(fā)的第二大惡性腫瘤，也是威脅我國婦女健康的主要惡性腫瘤，其發(fā)病年齡有年輕化趨勢。HPV感染是宮頸病變的主要病因[1]。它是一種能伴隨人類很久的病毒，與宮頸癌前病變、宮頸浸潤癌有密切的關(guān)系，在幾乎所有的宮頸癌的病理樣本中均能找到HPV，從而印證了HPV是宮頸癌的主要元兇，也使得宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中唯一病因明確的癌癥。HPV病毒感染后一般要經(jīng)歷吸附宿主細(xì)胞、穿入、脫殼、核酸復(fù)制、轉(zhuǎn)錄翻譯、包裝修飾等階段。阻止任何一個(gè)過程均可阻止病毒復(fù)制。

2、細(xì)胞穿膜肽（cell penetrating peptides）

細(xì)胞穿膜肽是一類能攜帶大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞的短肽，其穿膜能力不依賴經(jīng)典的胞吞作用[2]。目前已有科學(xué)家將細(xì)胞穿膜肽應(yīng)用于基因治療。細(xì)胞穿膜肽具有以下特性：①具有凈正電荷性和兩親性；②穿膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率高；③可以導(dǎo)入近乎所有的細(xì)胞；④可以攜帶多種活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞；⑤可靶向穿透細(xì)胞膜，達(dá)到滅活多種病毒且不造成細(xì)胞損傷。

3、表皮生長因子（Epidermal growth factor,EGF）

1962年，美國Dr.Stanley Cohen博士與意大利科學(xué)家RitaLevi-Montalcini教授在小鼠頜下腺提取出的一種多肽[3]，這種多肽是廣泛存在于人或其他動(dòng)物體內(nèi)的，極微量既能強(qiáng)烈刺激細(xì)胞生長，抑制衰老，因此定名為表皮生長因子（EpidermalgrowthfactorEGF）。1986年，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)因開辟了全新的生命科學(xué)領(lǐng)域而被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1974年從人尿中提純出的人表皮生長因子（humanepidermalgrowth factor,hEGF）因其高效的修復(fù)功能而廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域治療角膜損傷、燒燙傷、及手術(shù)等創(chuàng)面的修復(fù)和愈合。龐大的市場需要激發(fā)hEGF產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。hEGF又稱為EGF重組人表皮生長因子（Recombinanthuman epidermalgrowth factor），化學(xué)名稱是人寡肽-1（Human oligopeptide-1），是一種分子量為62KD的化學(xué)物質(zhì)，由53個(gè)氨基酸殘基組成。EGF是唯一獲得諾貝爾學(xué)獎(jiǎng)肯定的化妝品成分。1999年EGF的研究成果被《Science》雜志評為當(dāng)年十大科學(xué)成就之首。被美容界譽(yù)為“美麗因子”。人寡肽-1（EGF）是人體內(nèi)的一種活性物質(zhì)，藉由刺激人寡肽-1受體之酪氨酸磷酸化，達(dá)到修補(bǔ)增生肌膚表層細(xì)胞，對創(chuàng)傷、潰瘍等受損之表皮肌膚擁有絕佳之療效。其最大特點(diǎn)是能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖逆分化，從而以新生的細(xì)胞代替衰老和死亡的細(xì)胞。

4、PHPV 融合因子

新型PHPV融合因子是由細(xì)胞穿膜肽和人寡肽-1（EGF）組成。細(xì)胞穿膜肽具有較強(qiáng)的細(xì)胞穿透力，能快速穿透病毒包裹外殼，達(dá)到滅活細(xì)菌病毒的目的。表皮生長因子(EGF，又稱為人寡肽-1)是一種小分子短肽類物質(zhì),具有廣泛的細(xì)胞增殖逆分化抗衰作用，能快速促進(jìn)肉芽組織再生和損傷細(xì)胞的修復(fù)愈合。PHPV融合因子包含了人寡肽-1和穿膜肽，因此具有預(yù)防和治療HPV病毒的良好功能。PHPV融合因子是在人寡肽-1的基礎(chǔ)上創(chuàng)造性的引入穿膜肽，PHPV融合因子不僅具有穿膜肽與人寡肽-1的多效功能，而且其交聯(lián)融合后的新蛋白表面的負(fù)電荷（陰離子）與人乳頭瘤病毒HPV顆粒上的N端正電荷（陽離子）相互絡(luò)合，將膜轉(zhuǎn)位信號與核定位信號的NLS偶聯(lián)，從而阻斷人乳頭瘤病毒侵入宿主細(xì)胞內(nèi)，再通過細(xì)胞膜的正負(fù)電荷交聯(lián)作用而穿透細(xì)胞膜這一天然屏障，起到破壞病毒胞膜外殼的作用，達(dá)到預(yù)防宮頸癌前病變并實(shí)現(xiàn)治療HPV感染的目的。