鏡像痛的外周和中樞神經(jīng)機(jī)制研究進(jìn)展*

劉培雯,牛 娟,黃杜鵑,周 瑞,樂明霞 綜述，曾俊偉 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室/貴州省麻醉與器官功能保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000)

鏡像痛(mirror image pain，MIP)是指軀體某一部位損傷后，在損傷部位周圍區(qū)域及身體對側(cè)相應(yīng)部位出現(xiàn)持續(xù)的自發(fā)性疼痛或痛覺過敏的現(xiàn)象。5%的復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征患者可以觀察到雙側(cè)軀體對稱部位的異常性疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病患者也常伴有病變部位對側(cè)肢體感覺過敏的現(xiàn)象。KANG等[1]觀察到，左后頸部的小細(xì)胞骨肉瘤患者隨病變發(fā)展，出現(xiàn)雙側(cè)肢體的異常疼痛癥狀。除臨床患者之外，許多單側(cè)損傷的神經(jīng)痛、炎性痛及癌痛的動物模型也可以觀察到雙側(cè)肢體的異常疼痛癥狀。有研究者發(fā)現(xiàn)，靜脈注射利多卡因可以緩解明顯背根結(jié)扎大鼠神經(jīng)損傷側(cè)的機(jī)械痛，對于鏡像側(cè)肢體疼痛的鎮(zhèn)痛效果不佳，這初步提示MIP與原發(fā)痛的產(chǎn)生機(jī)制有所不同。近年來MIP的產(chǎn)生機(jī)制有體液免疫學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說及膠質(zhì)細(xì)胞學(xué)說等。本文主要從外周機(jī)制與中樞機(jī)制兩方面就此領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MIP發(fā)生的外周機(jī)制

1.1神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放 在坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎(sciatic nerve ligation,SNL)大鼠的背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)，衛(wèi)星細(xì)胞分布緊密圍繞神經(jīng)元細(xì)胞。當(dāng)神經(jīng)結(jié)扎后，衛(wèi)星細(xì)胞活化，巨噬細(xì)胞和雪旺細(xì)胞未見明顯活化。衛(wèi)星細(xì)胞激活促進(jìn)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)表達(dá)上調(diào)并釋放到細(xì)胞間隙，作用于鄰近神經(jīng)元，其興奮性和敏感性增強(qiáng)[2-3]。在鞘內(nèi)給予星形膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑，則SNL大鼠雙側(cè)DRG衛(wèi)星細(xì)胞激活，NGF表達(dá)上調(diào)，SCN9A基因(編碼Nav1.7 鈉通道α亞單位)表達(dá)上調(diào)，Nav1.7 鈉通道表達(dá)上調(diào)，雙側(cè)痛覺過敏癥狀等得到明顯抑制，這說明外周衛(wèi)星細(xì)胞激活和神經(jīng)活性物質(zhì)釋放可以提高DRG神經(jīng)元興奮性，在MIP發(fā)生中起了重要作用。SNL大鼠的患側(cè)脊髓和腦脊液中腫瘤壞死因子(necrosis factor alpha，TNF-α)水平上升，隨后鏡像側(cè)TNF-α水平增高，最后鏡像側(cè)DRG衛(wèi)星細(xì)胞激活和NGF表達(dá)上調(diào)。大鼠分別鞘內(nèi)給予NGF或TNF-α，都可以誘發(fā)與SNL誘發(fā)的MIP類似的癥狀；而鞘內(nèi)給予NGF中和抗體可以緩解SNL和TNF-α誘發(fā)的衛(wèi)星細(xì)胞激活和對側(cè)痛敏。CHENG等[2]據(jù)此推測，脊神經(jīng)損傷后，損傷側(cè)DRG TNF-α表達(dá)上調(diào)，隨腦脊液循環(huán)到達(dá)對側(cè)DRG，促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞激活并釋放大量NGF，導(dǎo)致神經(jīng)元對外周刺激的興奮性和敏感性隨之提高，產(chǎn)生MIP。

1.2氧化應(yīng)激 在大鼠坐骨神經(jīng)注射大劑量酵母聚糖(40～400 mg)，可以觀察到雙側(cè)機(jī)械痛和熱痛敏癥狀。雙側(cè)坐骨神經(jīng)局部區(qū)域巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化，氧自由基產(chǎn)生增多，炎癥因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平上升并釋放。慢性DRG壓迫(chronic compression of dorsal root ganglia，CCD)大鼠出現(xiàn)明顯的MIP癥狀，雖然鏡像側(cè)DRG過氧化氫酶活性未見明顯變化，但丙二醛、超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，過氧化氫生成增多。這些研究說明，外周氧化應(yīng)激及抗氧化系統(tǒng)酶活性代償性增強(qiáng)也參與了MIP的發(fā)生。腹腔給予ROS清除劑苯亞甲基叔丁基氮氧化物(PBN)可以減輕DRG氧化應(yīng)激，減輕CCD大鼠MIP癥狀[4]。但由于PBN經(jīng)大鼠腹腔注射后可迅速滲透到腦、脊髓，因此，PBN緩解MIP的作用位點(diǎn)可能不僅在外周，也可能在脊髓或大腦[5]。

1.3突觸形態(tài)的變化 CHENG等[2]進(jìn)一步研究觀察到，在MIP的發(fā)生過程中，DRG的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP) 陽性和Kv4.3陽性的神經(jīng)元之間形成突觸樣結(jié)構(gòu)。外周神經(jīng)損傷早期，在鏡像側(cè)DRG高表達(dá)的NGF可促進(jìn)神經(jīng)纖維出芽，有助于形成新的突觸樣結(jié)構(gòu)，下調(diào)NGF表達(dá)則這種突觸樣結(jié)構(gòu)減少；在損傷后期，即使下調(diào)NGF表達(dá)也不影響突觸數(shù)量，這說明NGF發(fā)揮作用在于早期突觸結(jié)構(gòu)的形成，而不在于后期突觸結(jié)構(gòu)的維持。在神經(jīng)損傷早期，下調(diào)突觸后蛋白PSD95表達(dá)或下調(diào)CGRP表達(dá)后，突觸樣結(jié)構(gòu)減少，神經(jīng)元Kv4.3活性降低，c-fos表達(dá)下降，MIP癥狀相應(yīng)減輕；在后期，即使下調(diào)PSD95和突觸素SYN表達(dá)，突觸樣結(jié)構(gòu)減少，也只能部分緩解MIP癥狀[6]。由此可見，DRG突觸形態(tài)的變化在MIP形成早期而不是持續(xù)階段發(fā)揮作用。同時，鏡像側(cè)DRG神經(jīng)元Nav1.7、緩激肽B1受體和B2受體表達(dá)上調(diào)。

2 中樞機(jī)制參與MIP的發(fā)生

近年文獻(xiàn)報道，鞘內(nèi)灌流膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑丙戊茶堿可以抑制SNL大鼠脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞激活，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物CD11b/C(OX-42)表達(dá)均下降，雙側(cè)肢體的機(jī)械痛敏癥狀緩解[7]。CB2受體基因敲除及血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP) 基因敲除小鼠單側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎后誘發(fā)MIP癥狀，雙側(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞急劇激活，也說明脊髓背角CB2受體或VIP 基因敲除，均可導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞激活失抑制，致使MIP的發(fā)生[8]。大鼠坐骨神經(jīng)單側(cè)結(jié)扎后，雙側(cè)痛覺過敏伴隨雙側(cè)前腦局部腦血流量迅速增加。這些研究提示，有中樞機(jī)制參與MIP的發(fā)生。目前研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與MIP的機(jī)制可能有以下幾種機(jī)制。

2.1軀體兩側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)間存在相互聯(lián)系與相互作用 脊髓是痛覺信息整合的關(guān)鍵部位，從結(jié)構(gòu)上來看，存在對稱的神經(jīng)聯(lián)系。SNL大鼠神經(jīng)損傷后，同側(cè)很快出現(xiàn)機(jī)械痛敏癥狀，隨后對側(cè)出現(xiàn)低強(qiáng)度機(jī)械痛敏(10 d后)和冷痛敏癥狀(21 d后)，周圍神經(jīng)損傷造成損傷側(cè)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活與神經(jīng)活性物質(zhì)表達(dá)上調(diào)，而脊髓膠質(zhì)細(xì)胞之間的鈣波通過縫隙連接廣泛散布，可以將傷害性信息傳播到鏡像側(cè)，引起神經(jīng)元興奮性和敏感性增強(qiáng)，對鏡像側(cè)的體表傳入沖動產(chǎn)生易化作用，促進(jìn)了MIP的發(fā)生與維持[9]。在雙側(cè)脊髓接合處的腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(neurotrophin 3)可能在雙側(cè)脊髓信息輸送的過程中發(fā)揮了一定作用。

近年研究發(fā)現(xiàn)，大鼠單側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎往往誘發(fā)雙側(cè)丘腦、海馬及前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞激活，炎癥因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平雙側(cè)上升。由此可見，在各種感覺的傳導(dǎo)通路上，左右兩側(cè)的丘腦、海馬及大腦皮層等區(qū)域之間存在著對應(yīng)的解剖和功能上的連通。因此，MIP信號的調(diào)控有可能在脊髓上的大腦水平上進(jìn)行[10]。μ阿片受體分布于丘腦中央下核，與MIP的產(chǎn)生密切相關(guān)。在SNL大鼠丘腦中央下核注射嗎啡、內(nèi)嗎啡肽-1(μ受體激動劑)或者DADLE(δ/μ受體激動劑)可以激動μ阿片受體，明顯抑制鏡像側(cè)痛覺過敏；δ受體或κ受體激動并不緩解SNL大鼠痛覺過敏癥狀[11]。

2.2膠質(zhì)細(xì)胞的活化促進(jìn)炎癥因子分泌 研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞的活化與炎癥因子積聚也是通過復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路參與MIP的發(fā)生。單側(cè)注射角叉菜膠的炎性痛大鼠，鏡像側(cè)脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP和縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)上調(diào)；鞘內(nèi)給予膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接脫耦聯(lián)劑甘珀酸可以阻斷IL-1β的致MIP效應(yīng)及鏡像側(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，提示脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化參與了MIP的發(fā)生。神經(jīng)痛大鼠的初級傳入終末及脊髓神經(jīng)元可以釋放P物質(zhì)和CGRP，在脊髓局部緩慢彌散，促進(jìn)周圍的膠質(zhì)細(xì)胞激活。坐骨神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的大鼠MIP，雙側(cè)均出現(xiàn)IL-1β和IL-6表達(dá)上調(diào)，其中IL-6定位表達(dá)主要在于小膠質(zhì)細(xì)胞，IL-1β主要表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。鞘內(nèi)給予IL-1β和IL-6的中和抗體明顯減輕大鼠MIP，GFAP和Cx表達(dá)下降，提示膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-1β可以彌散至鏡像側(cè)，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和MIP的發(fā)生[12]。

此外，小膠質(zhì)細(xì)胞P38MAPK磷酸化、JNK激酶磷酸化增強(qiáng)在MIP的發(fā)生過程中也起了重要的作用。鞘內(nèi)注射P38磷酸化抑制劑SB239063或JNK活性抑制劑 SP600125均可以明顯減輕蜂毒注射的炎性痛大鼠的原發(fā)痛和MIP[13]。鞘內(nèi)注射PKA抑制劑H-89或Rac1抑制劑NSC23766通過抑制GTP-Rac1-PAK和ERKs/p38信號通路磷酸化，減輕蜂毒注射的炎性痛大鼠鏡像側(cè)熱痛敏，小膠質(zhì)細(xì)胞激活減弱，神經(jīng)元興奮性降低[14]。

3 MIP的治療策略與可能的靶點(diǎn)

在臨床上，一些嚴(yán)重的慢性疼痛患者如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷、癌痛及復(fù)雜區(qū)域痛綜合征，常常出現(xiàn)較為持久的MIP癥狀。但是，由于MIP的發(fā)生在患側(cè)肢體疼痛之后，而且癥狀相對緩和，常導(dǎo)致臨床醫(yī)生忽視了對MIP的預(yù)防及治療。臨床上MIP的治療通常伴隨原發(fā)性疼痛的治療，常用的鎮(zhèn)痛藥物主要有非甾體類抗炎藥、局部麻醉藥物、抗抑郁藥及阿片類藥物等。目前，僅針對臨床患者M(jìn)IP癥狀進(jìn)行治療的報道不多，主要是動物模型相關(guān)研究，這有望為MIP的臨床治療提供一些思路。

3.1生物制劑 肉毒毒素A是世界上第1個用于臨床治療的微生物毒素制劑，在臨床上用于治療肌痙攣、斜頸、斜視及醫(yī)學(xué)美容等。近年發(fā)現(xiàn)，皮下注射肉毒毒素A可以用于疼痛性疾病如帶狀皰疹后頑固性神經(jīng)痛等的治療，其作用機(jī)制主要是通過減少神經(jīng)元自發(fā)放電，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、P物質(zhì)、CGRP釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[15]。在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到肉毒毒素A對于MIP也有較好的緩解作用。注射了酸式鹽溶液或角叉菜膠的炎性痛大鼠給予肉毒毒素A也同樣抑制了原發(fā)痛和鏡像側(cè)的疼痛過敏癥狀[16-17]。另外，注射過鉗蝎毒素的炎性痛大鼠再注射樹膠脂毒素作用于辣椒素敏感傳入神經(jīng)元，可以減輕局部腫痛及鏡像側(cè)痛覺過敏[18]。然而，各種生物藥品價格較為昂貴，長期使用容易帶來不良反應(yīng)，限制了在臨床的使用。

3.2中藥、針灸 目前，針灸治療作為一種無不良反應(yīng)且價格低廉的非藥物治療方法，常常用于許多慢性疼痛患者的輔助治療，可能是將來MIP治療的方法之一。手針、電針或經(jīng)皮神經(jīng)電刺激發(fā)揮鎮(zhèn)痛的機(jī)制在于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放阿片肽、5-羥色胺和去甲腎上腺素等物質(zhì)到肌肉、脊髓及疼痛相關(guān)腦區(qū)。當(dāng)針灸強(qiáng)刺激雙側(cè)環(huán)跳穴、陽凌穴后，SNL大鼠機(jī)械痛敏癥狀明顯減輕，雙側(cè)p-ERK表達(dá)下降；但溫和手針刺激穴位沒有很好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，提示不同強(qiáng)度針刺刺激對神經(jīng)病理性原發(fā)痛和MIP的療效是有差別的，強(qiáng)刺激手針較弱刺激手針鎮(zhèn)痛效果更佳[19]。由此可見，在各種病變造成的疼痛早期，及時予以雙側(cè)強(qiáng)刺激手針或電針，有可能預(yù)防或緩解原發(fā)痛和MIP的發(fā)生。另外，腹腔注射丹參酮ⅡA 可以預(yù)防并緩解蜂毒注射造成的鏡像側(cè)熱痛敏，在MIP發(fā)生后注射丹參酮ⅡA 則不能緩解鏡像側(cè)熱痛敏[20]。由此可見，MIP的預(yù)防和治療重在早期干預(yù)。

4 總 結(jié)

MIP是一種軀體一側(cè)損傷引起對側(cè)非損傷部位疼痛的現(xiàn)象，在部分慢性疼痛的患者中長期反復(fù)出現(xiàn)，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量?，F(xiàn)有的研究成果提示，MIP的發(fā)生有中樞和外周因素同時參與，并有多種神經(jīng)活性物質(zhì)共同發(fā)揮作用。MIP的治療則重在早期原發(fā)痛發(fā)生時即采取干預(yù)措施。探討MIP的發(fā)生機(jī)制，有望能夠發(fā)現(xiàn)一些新的聯(lián)絡(luò)軀體兩側(cè)的信息交流通道，并為臨床預(yù)防或緩解MIP提供新的思路。

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