妊娠期糖尿病婦女產(chǎn)后糖尿病發(fā)生的研究進(jìn)展

江麗，宋聃

(1.成都市郫都區(qū)婦幼保健院內(nèi)科；2.電子科技大學(xué)醫(yī)院，四川 成都 611730)

產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)密切相關(guān)。目前，關(guān)于GDM的研究較多，但對GDM后產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生報(bào)道較少。GDM是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，產(chǎn)后血糖多可恢復(fù)正常，但增加了產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且大部分為2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)。Bellamy等[1]系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，有GDM病史的婦女發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是無GDM病史婦女的7.43倍；Herath等[2]和Bao等[3]研究顯示GDM史婦女10～20年發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍之多。

1 GDM后糖尿病的流行病學(xué)研究

1.1 GDM后糖尿病的流行病學(xué)現(xiàn)狀

GDM 在妊娠人群中的發(fā)病率為1%～28%[4]，按照IADPS標(biāo)準(zhǔn)，2013年全球20～49歲妊娠期婦女高血糖發(fā)生率高達(dá)16.9%，其中東南亞地區(qū)最高，占23.1%；其次是中東和南非，占22.0%[5]。Zhu等[6]報(bào)道，2010年1月至2012年2月在我國13 家醫(yī)院的17 186例孕婦中，GDM發(fā)病率占17.5%。有GDM史的婦女，T2DM的發(fā)病率增加[2，7-14]。德國一項(xiàng)前瞻性研究[7]顯示，GDM后15年糖尿病的發(fā)病率高達(dá)63.6%，中位時(shí)間是7.9年，中位發(fā)病年齡是34歲。Das等[8]通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)既往發(fā)表的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)對GDM婦女產(chǎn)后隨訪5年，糖尿病的發(fā)生率為7%～84%，且隨年齡增加，糖尿病的發(fā)病率呈持續(xù)增加。

1.2 GDM后糖尿病的發(fā)病率和發(fā)病時(shí)間的差異

各家報(bào)道[7-14]的GDM向T2DM發(fā)展的發(fā)病率和發(fā)病時(shí)間不等，原因可能是與種族、隨訪時(shí)間、GDM和T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)和入選人群標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)。由于GDM和T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷與不同，使入選人群不同，以及種族、隨訪時(shí)間等的不同，所得GDM和產(chǎn)后T2DM的患病率也就有異質(zhì)性。其他影響GDM和T2DM的患病率的原因尚有以下可能：較多研究選取妊娠24～32周口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)時(shí)的空腹血糖、1 h或2 h血糖作為預(yù)測GDM后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，但OGTT檢查本身重復(fù)性差，且妊娠期激素水平的動(dòng)態(tài)變化對血糖也有影響，一個(gè)點(diǎn)血糖不足以完全反映孕期的血糖情況和對產(chǎn)后母親的長期影響。此外，生活方式[3，9]或母乳喂養(yǎng)[7]可延緩GDM向T2DM的發(fā)病。而作為反映近2～3個(gè)月平均血糖控制的糖化血紅蛋白因受妊娠期貧血、激素水平變化等影響，不被推薦用于GDM的診斷和監(jiān)測，對預(yù)測產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生也有局限。有研究試圖通過統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),以生存分析和規(guī)定入選人群來消除診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間、種族等差異造成的產(chǎn)后糖尿病發(fā)病率和發(fā)病時(shí)間差異，但均未獲得滿意結(jié)果。

1.3 GDM后早期糖尿病發(fā)病高峰問題

Heath等[2-3]認(rèn)為GDM后糖尿病的發(fā)病高峰在產(chǎn)后最初2年，而Feig等[11]的研究顯示GDM后糖尿病的發(fā)病高峰在產(chǎn)后9個(gè)月內(nèi)，發(fā)病率為3.7%，隨后逐年增加。Ziegler等[7]認(rèn)為GDM后早期糖尿病發(fā)病高峰中位時(shí)間為4.5個(gè)月。Kwak等[12-13]報(bào)道的GDM婦女產(chǎn)后6～8周是糖尿病發(fā)病高峰，糖尿病的發(fā)生率超過10%。而在近期的報(bào)道[14]中指出，GDM后最早發(fā)生糖尿病的時(shí)間是產(chǎn)后4個(gè)月，T2DM發(fā)病率呈逐年增加，平均時(shí)間窗是8年，并無早期的發(fā)病高峰。對于GDM后是否存在早期糖尿病發(fā)病高峰，有以下解釋：(1)部分研究未在產(chǎn)后早期隨訪(如未統(tǒng)一定義產(chǎn)后早發(fā)糖尿病時(shí)間，也未在產(chǎn)后一定時(shí)間段內(nèi)連續(xù)隨訪，故未知GDM后是否存在糖尿病早期發(fā)病高峰)；(2)部分產(chǎn)后早發(fā)的糖尿病可能是妊娠期未發(fā)現(xiàn)的糖尿??；(3)Ziegler 等的研究認(rèn)為GDM后早期發(fā)生糖尿病的原因與這部分婦女體內(nèi)的胰島抗體陽性有關(guān)；(4)從胰島功能和基因檢測發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后早期發(fā)生糖尿病的婦女(產(chǎn)后2個(gè)月復(fù)查OGTT)，孕前體重指數(shù)更大，胰島β功能損害更重，靠近CDKN2A/2B和HHEX的基因突變與糖尿病的早發(fā)相關(guān)，而CDKAL1的基因突變與糖尿病的遲發(fā)相關(guān)，表明可能存在產(chǎn)后早期發(fā)生的糖尿病[12]。因此，2017年美國糖尿病協(xié)會(huì)將GDM產(chǎn)后的血糖評(píng)估提前到產(chǎn)后4周[15]。

2 影響GDM發(fā)生和產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素

2.1 生育年齡

隨著年齡增加，T2DM的發(fā)病率逐漸增加。生育年齡是GDM和其后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素。年齡>30歲是婦女發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素[2，11，16-17]，Bener等[17]報(bào)道不同年齡段，GDM發(fā)病率不同，<25歲、25～34歲、35～45歲各年齡段GDM發(fā)病率分別是13.4%、41.6%、45%。對659 164名生育后婦女的回顧性分析顯示，GDM發(fā)病率也隨生育年齡增大而增大，其中生育年齡在46～50歲年齡段GDM發(fā)病率是16～20歲年齡段的近10倍，生育年齡是GDM婦女以后發(fā)生糖尿病的獨(dú)立預(yù)測因子[11]。30歲以后生育的GDM婦女，10年內(nèi)發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[2]。

2.2 體重超重或肥胖

在普通人群中，肥胖和超重是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因子。孕前和產(chǎn)后超重或肥胖是妊娠期婦女發(fā)生GDM和產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因子。孕前體重指數(shù)≥29.0 kg/m2的妊娠期婦女，GDM發(fā)病率高達(dá)39%[18]。在Adane等[19-20]的研究中也得到相似結(jié)果，隨著肥胖程度增加，婦女發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)呈數(shù)倍增加，表明孕前體重和GDM間的相關(guān)性。孕前體重也是GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因子[12]，而產(chǎn)后體重的變化在GDM向T2DM的轉(zhuǎn)換中的作用似乎更明顯[13]。Bao等[3]的報(bào)道有GDM史的婦女產(chǎn)后體重每增加5 kg，產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生率增加27%；與產(chǎn)后體重指數(shù)≤25 kg/m2，同時(shí)體重增加<5 kg的婦女相比，產(chǎn)后體重指數(shù)≥30 kg/m2，同時(shí)體重增加>5 kg的婦女，產(chǎn)后糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，OR值為43.19(95%CI：13.60～137.11)。對有GDM史的婦女產(chǎn)后進(jìn)行1年生活方式的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)相對于未干預(yù)的GDM婦女，體重減輕1 kg，產(chǎn)后1年糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低[21]，Bao等[3]認(rèn)為GDM后最初2年內(nèi)的體重和診斷T2DM前2年內(nèi)的體重與T2DM的發(fā)生密切相關(guān)。超重或肥胖不僅使胰島細(xì)胞功能降低[12，22]，還可引起其它代謝異常，如高血脂、高血壓等[13，23]。

2.3 家族史

糖尿病家族史在GDM和產(chǎn)后糖尿病發(fā)生中均占有重要地位，尤其母親糖尿病史和GDM史是妊娠婦女發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素。Egeland等[16]利用挪威強(qiáng)制性醫(yī)學(xué)出生登記獲得的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在138 714名單胎妊娠婦女中，母親有GDM史的孕婦患GDM風(fēng)險(xiǎn)加大，OR值為9.3(95%CI：4.1～21.1)。GDM婦女中僅母親有糖尿病史的比例是僅父親有糖尿病史婦女的3倍[10]。GDM婦女近50%有糖尿病家族史[2]，而產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的GDM婦女中30%～92%有糖尿病家族史[14，22]。因此，母親GDM史和糖尿病家族史在一定程度上決定了GDM和產(chǎn)后糖尿病發(fā)病的遺傳背景。

2.4 種族差異

特定種族是GDM和產(chǎn)后糖尿病的高發(fā)人群。對不同種族婦女研究發(fā)現(xiàn)，GDM患病率在不同種族間有差異。對1971年至2010年美國3 337 284名GDM婦女回顧性分析顯示，白種人婦女GDM發(fā)病率51.8%，黑種人婦女10.8%，其他人種婦女11%，不明種族26.4%[24]。另有報(bào)道[25]指出，澳大利亞本土婦女、中東婦女及太平洋島民是GDM 高危種族，即使在同一種族中，GDM患病率也可能存在差異，如在亞洲婦女中，GDM的患病率在3%～21.2%，患病率最高的是南亞地區(qū)(印度、斯里蘭卡、巴基斯坦、斐濟(jì))，其次是東南亞(柬埔寨、越南、老撾、泰國、菲律賓、馬來西亞)和東亞地區(qū)(中國、韓國、臺(tái)灣、日本))。但一定種族中，GDM高患病率并不意味著產(chǎn)后糖尿病的高發(fā)[26]，例如在另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[27]中發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)GDM患病率由高到低分別是拉丁裔白人(51.3%)、非拉丁裔白人(22.3%)、亞洲人(16.1%)、黑種人(9.1%)，在校正了產(chǎn)次、母親文化程度、孕期產(chǎn)檢次數(shù)、孕前體重指數(shù)等方面后，不同種族間GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)則發(fā)生了變化，其中黑種人最高(HRs 9.9)，拉丁裔白人(HRs 7.7)、非拉丁裔白人(HRs 6.5)、亞洲人(HRs 6.3)。這種差異的造成考慮與GDM和T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)、遺傳背景、生活習(xí)慣等因素有關(guān)。

2.5 與妊娠相關(guān)的危險(xiǎn)因素

孕期體重增加水平和新生兒體重是否是發(fā)生GDM和產(chǎn)后糖尿病的危險(xiǎn)因素有相反的報(bào)道[2，14，28]，而孕期更高的空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素治療則可能是產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素[2，7，14，22，28]。非母乳喂養(yǎng)是GDM后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，母乳喂養(yǎng)可降低產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生。對959名GDM史的婦女產(chǎn)后隨訪發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)的時(shí)間、喂養(yǎng)強(qiáng)度與產(chǎn)后T2DM的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[29]。一項(xiàng)對德國有GDM史的婦女隨訪19年顯示，在產(chǎn)后2、9個(gè)月和2、5、8、11、15、19年隨訪中發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)時(shí)間>3個(gè)月，可降低46%產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生；且停止母乳喂養(yǎng)后，這種效應(yīng)持續(xù)存在[7]。其他多次妊娠史[7，22，28]，既往GDM史、流產(chǎn)、死胎[11，17-18]等均可能是GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的高危因素。

2.6 其他因素

經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、城鄉(xiāng)差別、健康保健次數(shù)等也可能是GDM后發(fā)生糖尿病的相關(guān)因素[11，17]。GDM合并代謝綜合征、高血壓也是GDM后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素[3，23，28]。在一項(xiàng)前瞻性研究[23]中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整T2DM的危險(xiǎn)因素后，合并代謝綜合征可使GDM史的婦女產(chǎn)后糖尿病發(fā)生率增加4倍，進(jìn)一步調(diào)整妊娠期相關(guān)的危險(xiǎn)因素和代謝參數(shù)后，產(chǎn)后糖尿病的發(fā)病率增加2倍。

在以上眾多危險(xiǎn)因素中，生育年齡、孕前體重、孕期體重、孕期血糖控制、產(chǎn)后體重、哺乳等均是可控的危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)對可控危險(xiǎn)因素的控制，有利于減少GDM和產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生。

3 GDM史婦女產(chǎn)后糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制

目前，關(guān)于GDM后發(fā)生糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。但有研究提示，可能與以下機(jī)制有關(guān)。

3.1 胰島β細(xì)胞功能降低和胰島素抵抗

正常妊娠中晚期，胰島素敏感性逐漸降低，同時(shí)孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)增多，產(chǎn)生生理性胰島素抵抗，此時(shí)母體胰島素分泌適量增加以克服生理性胰島素抵抗，使血糖控制在正常范圍，但增加了胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)。對年齡、體重指數(shù)、生育年齡匹配的150例GDM婦女和25例非GDM婦女在妊娠第三期進(jìn)行葡萄糖鉗夾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GDM婦女空腹血糖、胰島素和葡萄糖產(chǎn)生率均高于非GDM婦女，而葡萄糖耐受率低于非GDM婦女，67%的GDM婦女有胰島素抵抗[30]，表明發(fā)生GDM的妊娠期婦女存在病理性胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能有所下降，這與Ghattu等[22]的研究一致。而產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的GDM婦女產(chǎn)后胰島功能降低和胰島素抵抗更明顯[22]，與產(chǎn)后血糖和體重正常的GDM婦女比較，產(chǎn)后血糖正常的肥胖婦女主要表現(xiàn)為胰島素分泌增加和胰島素抵抗，體重正常糖尿病婦女主要表現(xiàn)為胰島功能降低，而肥胖糖尿病婦女表現(xiàn)主要為胰島素抵抗[31]。Metzger等[10]的研究顯示產(chǎn)后6個(gè)月～5年發(fā)生糖尿病的GDM婦女，其空腹和口服葡萄糖刺激后早相(15 min和30 min)和1～3 h的胰島素水平均低于糖耐量正常婦女和糖耐量異常婦女。因此，GDM婦女本身即存在胰島β細(xì)胞功能降低和慢性胰島素抵抗，又在年齡、體重、種族、生育期多種危險(xiǎn)因素作用下，胰島β細(xì)胞代償性分泌增多的胰島素不足以克服妊娠期生理性和病理性胰島素抵抗，造成相對胰島素分泌不足而發(fā)生GDM。上述原因增加了產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)后又因合并肥胖、多種代謝異常等情況，最終就可能發(fā)生糖尿病[32]。Barden等[33]甚至將GDM婦女分為高危組和低危組，認(rèn)為高危組的婦女更多發(fā)生代謝綜合征，產(chǎn)后也更易發(fā)生糖尿病。

3.2 代謝綜合征因素

代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)是一組以胰島素抵抗為核心，包括肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等多種代謝紊亂的一組癥候群。T2DM與MS的關(guān)系密切，同樣，GDM婦女產(chǎn)后糖尿病發(fā)生與MS的關(guān)系也有相關(guān)研究。產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的GDM婦女的MS發(fā)生率高達(dá)85%[22]，GDM婦女產(chǎn)后早期即合并MS是產(chǎn)后發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)因子，其風(fēng)險(xiǎn)增加4.17倍[34]。研究顯示GDM合并MS時(shí)，胰島素抵抗和β細(xì)胞功能減低更明顯，表明MS可進(jìn)一步增加胰島素抵抗和降低β細(xì)胞功能，加速產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生[23]。因此，MS無論對GDM還是產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生都有不可忽視的作用。

3.3 慢性炎癥和細(xì)胞因子的作用

大量研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥和細(xì)胞因子在T2DM的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，脂肪組織表達(dá)和分泌的多種激素、細(xì)胞因子和趨化因子,如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β、白介素(IL)6、IL-1β、IL-10 等參與了糖尿病代謝和炎癥過程[35]。類似的變化在GDM史婦女中也有發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)妊娠期和產(chǎn)后多年，GDM史婦女體內(nèi)CRP、細(xì)胞因子均高，表明該類人群體內(nèi)存在持續(xù)慢性炎癥[36-37]。脂聯(lián)素具有抗炎、增加胰島素敏感性等作用，而瘦素增加胰島素抵抗[38]。妊娠早期瘦素水平升高增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39-40]， GDM孕婦在孕早期即有脂聯(lián)素水平的降低和瘦素水平的升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的降低與胰島功能受損呈負(fù)相關(guān)，而瘦素升高與胰島素功能受損呈正相關(guān)[40]。在對GDM和非GDM婦女檢測發(fā)現(xiàn)，GDM婦女孕期和產(chǎn)后5年血清脂聯(lián)素水平降低，而瘦素水平升高[41]。慢性炎癥可能是聯(lián)系GDM、產(chǎn)后T2DM、MS三者間的紐帶，而其核心就是胰島素抵抗。

4 小結(jié)

綜上，產(chǎn)后糖尿病是多因素疾病，有GDM史的婦女是產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的高危人群。但從GDM到T2DM發(fā)生的時(shí)間窗和可控制的危險(xiǎn)因素，使我們有足夠的時(shí)間和理由對這部分高危人群進(jìn)行干預(yù)，包括建立高危人群提醒系統(tǒng)，遵循個(gè)體化原則，采取有效的干預(yù)措施，減少產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生。